EHA觀察｜49億美元賭局，吉利德輸?shù)煤軓氐?- OFweek醫(yī)械科技網(wǎng)

EHA觀察｜49億美元賭局，吉利德輸?shù)煤軓氐?/p>

2024-06-17 16:10

氨基觀察

關(guān)注

大藥廠的成功秘訣往往在于積極的并購策略。

然而，并購的另一面也意味著大藥企必須承擔(dān)相應(yīng)的所有風(fēng)險(xiǎn)。畢竟，在大多數(shù)情況下，創(chuàng)新藥物的研發(fā)總是充滿失敗的可能。

吉利德便是這樣一個(gè)例子。隨著公司相繼放棄了Magrolimab在血液瘤和實(shí)體瘤上的適應(yīng)癥研究，其在CD47領(lǐng)域的49億美元投資已經(jīng)付之東流。

“Magrolimab研究的終止是基于對實(shí)體瘤和血液系統(tǒng)惡性腫瘤中所有可用的安全性和有效性數(shù)據(jù)進(jìn)行的嚴(yán)格審查，”吉利德的發(fā)言人對海外媒體表示。

顯然，Magrolimab在安全性和有效性方面的表現(xiàn)未能達(dá)到預(yù)期，導(dǎo)致了這一失利。不過，具體的數(shù)據(jù)細(xì)節(jié)尚未公開。

在2024年的歐洲血液學(xué)協(xié)會(huì)（EHA）會(huì)議上，這一問題的答案終于揭曉。根據(jù)吉利德公布的Magrolimab用于治療高危骨髓增生異常綜合征患者的3期研究數(shù)據(jù)：

Magrolimab不僅未能展現(xiàn)療效，研究結(jié)果還表明它可能對未經(jīng)治療的患者構(gòu)成風(fēng)險(xiǎn)。

這表明，Magrolimab遭遇了一場徹底的失敗。

/ 01 / 一場全面的潰敗

首先，在療效終點(diǎn)方面，Magrolimab并未展現(xiàn)出任何優(yōu)勢，反而處于劣勢。

具體來看，與安慰劑+AZA組相比，Magrolimab聯(lián)合化療方案在降低死亡風(fēng)險(xiǎn)方面似乎增加了20.3%：接受研究性治療的患者的中位生存期為15.9個(gè)月，而安慰劑+AZA組為18.6個(gè)月。當(dāng)然，這一結(jié)果在統(tǒng)計(jì)學(xué)上并不顯著，p值為0.13。

在試驗(yàn)的另一個(gè)主要終點(diǎn)——完全緩解率（CRR）方面，接受Magrolimab聯(lián)合化療方案的患者CRR在數(shù)值上較低，為21.3%，而安慰劑+AZA組為23.6%。這表明，在緩解效果上，安慰劑組的表現(xiàn)更佳。

此外，在客觀響應(yīng)率（ORR）方面，Magrolimab聯(lián)合化療方案也較低，為53.7%，而安慰劑+AZA組達(dá)到了58.7%。

盡管在療效方面未見明顯益處，Magrolimab聯(lián)合化療方案的安全性問題卻更為突出。

總體而言，在Magrolimab組的263名患者中，有76.4%經(jīng)歷了與研究藥物相關(guān)的3級(jí)或以上不良事件，而對照組的264名患者中，有56.4%經(jīng)歷了相關(guān)不良事件。

3級(jí)及以上不良事件（Magrolimab + AZA與安慰劑+AZA），主要是以血液毒性為主，包括中性粒細(xì)胞減少癥（44.5%對40.9%）、貧血（42.6%對21.2%）、血小板減少癥（40.3%對33.3%）和發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥（22.8%對18.9%）。

雖然適合移植的患者不平衡和在招募期間部分臨床暫停等混雜因素可能限制了數(shù)據(jù)的解釋，但這些數(shù)據(jù)仍凸顯了Magrolimab的落寞。

/ 02 / 過于樂觀的代價(jià)

Magrolimab無疑給吉利德上了一課：在腫瘤領(lǐng)域，過于樂觀可能會(huì)付出代價(jià)。

在高風(fēng)險(xiǎn)骨髓增生異常綜合征（HR-MDS）領(lǐng)域，Magrolimab的遭遇便是一個(gè)例證。

HR-MDS患者長期生存率較差，且面臨很高的急性髓系白血病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)。作為HR-MDS的標(biāo)準(zhǔn)治療，阿扎胞苷存在緩解率低和生存期短的問題：完全緩解率小于20%，總生存期小于2年。

這促使市場迫切需要新療法的出現(xiàn)。正是在這種背景下，Magrolimab走進(jìn)了人們的視野。1b期研究（n=95）顯示，其在HR-MDS中的客觀緩解率達(dá)到91%。

除了展現(xiàn)出有希望的療效，Magrolimab的安全性看起來也是可以接受的，盡管存在較大的血液毒性副作用，但似乎可以通過劑量引導(dǎo)來緩解靶向性貧血。

因此，Magrolimab的1b期研究產(chǎn)生了兩個(gè)深遠(yuǎn)的影響：

其一，Magrolimab臨床大提速，基于1b期研究開展了3期研究，以確認(rèn)這些結(jié)果。

其二，點(diǎn)燃了CD47賽道的研發(fā)熱潮。在數(shù)據(jù)結(jié)果公布后，吉利德科學(xué)擲下重金，以49億美元的價(jià)格，收購了Magrolimab研發(fā)藥企ForthSeven。

然而，目前來看，吉利德的這49億美元投資似乎已經(jīng)付之東流。鑒于Magrolimab糟糕的3期數(shù)據(jù)，吉利德已經(jīng)放棄了Magrolimab。

根據(jù)2024年一季度財(cái)報(bào)，吉利德已經(jīng)將關(guān)于CD47單抗Magrolimab的6項(xiàng)實(shí)體瘤臨床研究全部剔除。

考慮到今年2月份Magrolimab的血液瘤臨床研究已經(jīng)被全部終止，這也標(biāo)志著吉利德在這一領(lǐng)域的徹底“認(rèn)輸”。

/ 03 / 給后來者的警示

吉利德的遭遇，無疑會(huì)給CD47領(lǐng)域的后來者帶來警示。

需要明確的是，Magrolimab的出局并不意味著CD47靶點(diǎn)的終結(jié)。盡管CD47靶點(diǎn)因紅細(xì)胞與藥物的親和力過高導(dǎo)致血液毒性問題而難以成藥，但Magrolimab的失敗只是表明了在IgG4抗體上去除Fc端ADCC效應(yīng)這一策略的局限性，并不能全面解決CD47抗體的血液毒性問題。

就未來而言，CD47藥物的研發(fā)將持續(xù)進(jìn)行。目前，對于CD47的探索，仍擁有較多路徑，例如減少CD47藥物與紅細(xì)胞結(jié)合的策略，以降低潛在副作用；同時(shí)，也在尋求放棄CD47抗體的直接殺傷作用，轉(zhuǎn)而探索新的作用機(jī)制。此外，雙特異性抗體的開發(fā)和聯(lián)合用藥策略也在積極研究之中。

對跟進(jìn)的研究團(tuán)隊(duì)而言，Magrolimab仍然提供了重要參考。

首要的是，在臨床層面需精益求精。正如上文所說，前期研究中患者選擇的不平衡及臨床暫停等因素，或?qū)е铝薓agrolimab數(shù)據(jù)偏倚，凸顯了臨床設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)性的重要性。

再者，應(yīng)持審慎樂觀態(tài)度。初期積極數(shù)據(jù)雖鼓舞人心，但放大樣本后的效果未必同樣樂觀。Magrolimab即為前車之鑒，初期的過度樂觀導(dǎo)致后續(xù)進(jìn)程加速，預(yù)期膨脹，最終形成落差。因此，新藥研發(fā)初期即便數(shù)據(jù)向好，也應(yīng)慎重考慮擴(kuò)大試驗(yàn)規(guī)模，全面評(píng)估藥物潛力與風(fēng)險(xiǎn)。

總結(jié)而言，Magrolimab的經(jīng)驗(yàn)告誡我們，在藥物研發(fā)征途上，既要有探索未知的勇氣，也要有穩(wěn)扎穩(wěn)打的實(shí)踐，不斷從失敗中汲取經(jīng)驗(yàn)，穩(wěn)步推動(dòng)科研前進(jìn)的步伐。