小藥談腫瘤免疫：TREM2
靶向TREM2的治療
TREM2是AD、代謝綜合征和癌癥的關鍵信號中樞，有許多可能的干預措施將TREM2通路作為治療目標。最突出的一種方法是用一種能阻斷或激活下游信號的特異性單克隆抗體或小分子直接靶向受體的活性區。
由Alector， LLC領導的一項研究使用了一種抗TREM2的激動劑單克隆抗體（AL002），急性全身給藥AL002后小膠質細胞的單細胞RNA序列在普通變體和R47H轉基因小鼠中均表現出增殖誘導作用。長期服用AL002可減少絲狀斑塊和軸突營養不良，影響行為，并緩和小膠質細胞炎癥反應。該藥目前正在對AD患者進行臨床一期試驗。
德國慕尼黑神經退行性疾病中心的Christian Haass和Denali Therapeutics領導的一項研究是針對TREM2的裂解部位，以阻斷ADAMs的受體脫落，增加受體的膜濃度并增強其信號活性。4D9是一種抗體，它與TREM2的莖部區域結合并減少其蛋白水解脫落。此外，4D9抗體也被證明能激活TREM2信號，增加小膠質細胞存活和Aβ攝取。在淀粉樣前體蛋白（APP）敲除的AD小鼠模型上，4D9可以使皮質斑塊負荷減少，但沒有報告認知能力的任何變化。
此外，靶向TREM2在腫瘤免疫治療方面也非常具有前景，在最新的一項發表在cell的研究顯示，在使用3－甲基膽蒽（MCA）誘導的肉瘤、結直腸癌和乳腺腫瘤模型中，TREM2–／–小鼠比野生型（WT）小鼠更能抵抗腫瘤生長。TREM2–／–與巨噬細胞亞群改變和腫瘤內CD8＋T細胞增多有關，其中一些細胞表達PD－1。這一結果提示，TREM2阻斷可能增強檢查點免疫治療介導的抗腫瘤反應。
隨后，對荷瘤小鼠應用Fc突變的抗TREM2單克隆抗體（mAb）可減緩腫瘤生長，并顯著提高抗PD－1免疫治療的療效。通過單細胞RNA測序（scRNA－seq）對骨髓細胞形態的分析表明，抗TREM2單抗治療會引起浸潤腫瘤的巨噬細胞群發生顯著變化：CX3CR1＋和MRC1＋巨噬細胞亞群下降，同時誘導表達潛在免疫刺激分子的新亞群。
同時，研究發現TREM2是腫瘤中巨噬細胞浸潤的標志物，TREM2的表達與結直腸癌（CRC）和三陰性乳腺癌（TNBC）的總生存率和無復發生存率呈負相關。抗TREM2單抗重塑腫瘤相關巨噬細胞是一個非常具有前景的補充檢查點免疫治療的途徑。
參考文獻：
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2． TREM2 Modulation Remodels the Tumor Myeloid Landscape Enhancing Anti－PD－1 Immunotherapy． Cell 2020 August 20， 182： 1–15，
3． Anti－human TREM2 induces microglia proliferation and reduces pathology in an Alzheimer＇s disease model． J Exp Med． 2020 Sep 7；217（9）：e20200785．4． TREM2－ligand interactions in health and disease． J Mol Biol． 2017 Jun 2； 429（11）： 1607–1629．
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