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前言

阿爾茨海默病、肥胖相關(guān)代謝綜合征和癌癥是目前導(dǎo)致人類死亡的首要原因，也是西方世界醫(yī)療領(lǐng)域花費(fèi)最多的三大疾病。近年來，髓系細(xì)胞在多種病理過程中的中心作用成為人們研究的熱點(diǎn)，其中髓系細(xì)胞－2上表達(dá)的觸發(fā)受體（TREM2）被認(rèn)為是一個主要的病理誘導(dǎo)免疫信號中樞，在髓系細(xì)胞活化和存活中起著重要作用。

TREM2是一種與多種配體相互作用的受體，其中許多配體是組織損傷的標(biāo)志。TREM2的編碼變異會增加阿爾茨海默癥和其他神經(jīng)退行性疾病的風(fēng)險，TREM2也由腫瘤浸潤的巨噬細(xì)胞表達(dá)，與抗PD－1聯(lián)合應(yīng)用時，抗TREM2單抗抑制腫瘤生長并促進(jìn)腫瘤消退。

這些發(fā)現(xiàn)促進(jìn)了學(xué)術(shù)界和工業(yè)界的對TREM2的濃厚興趣，探索TREM2在治療阿爾茨海默癥和腫瘤等方面的應(yīng)用。下面我們來一起回顧一下TREM2的病理生理學(xué)，以及在阿爾茨海默病、癌癥和代謝綜合征方面的應(yīng)用前景。

TREM2的配體與信號通路

TREM2是免疫球蛋白超家族的跨膜受體。TREM2的配體包含大量陰離子分子，游離并結(jié)合在質(zhì)膜上，包括細(xì)菌產(chǎn)物、DNA、脂蛋白和磷脂。TREM2由胞外結(jié)構(gòu)域，一個單一的跨膜螺旋和一個缺乏任何信號轉(zhuǎn)導(dǎo)基序的短胞內(nèi)區(qū)組成，該胞外結(jié)構(gòu)域包括一個V型免疫球蛋白結(jié)構(gòu)域和一個短的連接肽，金屬蛋白酶ADAM10和ADAM17在此處可以裂解TREM2。

對小鼠巨噬細(xì)胞的研究表明，TREM2與銜接蛋白DNAX活化蛋白12（DAP12）和DAP10通過其跨膜結(jié)構(gòu)域中相反電荷的殘基結(jié)合。在TREM2配體相互作用時，這些共受體被磷酸化，并招募細(xì)胞內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制。DAP12，又稱TYRO蛋白酪氨酸激酶結(jié)合蛋白（TYROBP），介導(dǎo)脾酪氨酸激酶Syk的激活，而DAP10通過募集磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）促進(jìn)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。

TREM2的生理作用

在細(xì)胞水平上，不同環(huán)境下的TREM2信號可誘導(dǎo)細(xì)胞表型和功能的顯著變化，包括誘導(dǎo)吞噬、脂質(zhì)代謝和代謝轉(zhuǎn)移，促進(jìn)細(xì)胞存活和對抗炎癥激活。

吞噬與代謝

小鼠和體外培養(yǎng)物中的TREM2缺失或損傷降低了對凋亡細(xì)胞、細(xì)胞碎片、脂蛋白、抗體和細(xì)菌的吞噬功能。相反，TREM2在通常不具有吞噬功能的細(xì)胞中過度表達(dá)，例如CHO細(xì)胞，可誘導(dǎo)對細(xì)菌、脂蛋白和細(xì)胞碎片的吞噬。TREM2依賴性吞噬作用似乎需要全長的TREM2，通過ADAM蛋白酶的抑制劑阻斷TREM2的脫落，促進(jìn)了表達(dá)TREM2的大鼠小膠質(zhì)細(xì)胞系（BV2）對細(xì)菌的吞噬，但TREM2依賴性吞噬作用的機(jī)制尚未完全了解，其可能取決于活化配體和TREM2下游分子機(jī)制。抑制炎癥

TREM2激活可在信號水平拮抗促炎性刺激的髓系細(xì)胞反應(yīng)，吞噬凋亡碎片本身就是防止繼發(fā)性壞死和釋放內(nèi)源性促炎危險信號的機(jī)制。因此，缺乏凋亡碎片清除機(jī)制的小鼠會發(fā)展成慢性炎癥狀態(tài)。TREM2的作用與這些觀察結(jié)果一致，促進(jìn)吞噬功能，同時關(guān)閉免疫激活。

在分子水平上，一些標(biāo)志性的抗炎基因在小鼠小膠質(zhì)細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中以TREM2依賴的方式表達(dá)；這些基因包括Galectin－1和－3（Lgals1和Lgals3）、白細(xì)胞介素1受體拮抗劑（Il1rn）、前顆粒體蛋白（Grn）等，這些都是炎癥反應(yīng)的已知調(diào)節(jié)劑。

促進(jìn)細(xì)胞存活

TREM2信號已被證明在體外生長因子耗竭（低CSF－1）和體內(nèi)應(yīng)激（組織損傷、炎癥和Aβ毒性）的情況下促進(jìn)巨噬細(xì)胞存活。缺乏TREM2或表達(dá)功能失調(diào)的小膠質(zhì)細(xì)胞顯示葡萄糖使用減少、糖酵解缺陷和低ATP水平，將低存活率與代謝缺陷聯(lián)系起來。與這些發(fā)現(xiàn)一致，能夠重構(gòu)ATP水平的環(huán)肌酸改善了Aβ介導(dǎo)的毒性條件下小膠質(zhì)細(xì)胞的存活率。

髓系細(xì)胞中的TREM2激活通常會導(dǎo)致其表型根據(jù)組織中的變化而調(diào)整，包括生理?xiàng)l件下的細(xì)胞成熟和激活后巨噬細(xì)胞的表型轉(zhuǎn)變。例如，TREM2信號對于破骨細(xì)胞的成熟至關(guān)重要；缺乏TREM2的小鼠顯示破骨細(xì)胞數(shù)量較少，在體外破骨細(xì)胞前體需要TREM2在巨噬細(xì)胞集落刺激因子（M－CSF）處理后向成熟破骨細(xì)胞過渡，這可以解釋NHD患者和老年TREM2缺陷小鼠的骨功能受損。

小膠質(zhì)細(xì)胞的TREM2對于誘導(dǎo)疾病相關(guān)小膠質(zhì)細(xì)胞（DAMs）的轉(zhuǎn)錄組和功能至關(guān)重要，DAMs是一種小膠質(zhì)細(xì)胞亞型，出現(xiàn)在各種神經(jīng)退行性變動物模型的大腦中，其特征是激活吞噬和脂質(zhì)代謝相關(guān)途徑。同樣，TREM2對于誘導(dǎo)單核細(xì)胞衍生脂質(zhì)相關(guān)巨噬細(xì)胞（LAM）也是必需的，LAM存在于肥胖脂肪組織中，在脂肪細(xì)胞周圍形成樹冠狀結(jié)構(gòu)，并調(diào)節(jié)肥胖的代謝綜合征。

TREM2在阿爾茨海默癥中的作用

TREM2和DAM在AD和其他神經(jīng)退行性變病例中起著重要作用。事實(shí)上，在AD小鼠模型的小膠質(zhì)細(xì)胞中過表達(dá)人TREM2改善了病理表型，包括斑塊負(fù)荷和認(rèn)知障礙。與AD相關(guān)的最常見的TREM2變異體是R47H，這是一種導(dǎo)致配體結(jié)合能力喪失的突變，從而減弱了TREM2相互作用配體的吞噬作用，導(dǎo)致Aβ、APOE和CLU／APOJ以及斑塊相關(guān)脂質(zhì)的異常累積。

可溶性TREM2（sTREM2）在患有各種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的患者的腦脊液（CSF）中，其水平升高，如MS、AD、帕金森氏病（PD）、伴有前角蛋白（GRN）突變的額顳葉癡呆（FTD）、認(rèn)知正常的個體自然衰老，以及唐氏綜合征患者的血漿中。將sTREM2的腦脊液濃度與人腦功能的其他測量值相匹配表明，sTREM2對應(yīng)于遺傳性AD風(fēng)險狀態(tài)，并與疾病特征相關(guān)。這些結(jié)果表明，sTREM2水平反映了小膠質(zhì)細(xì)胞激活狀態(tài)對已建立的神經(jīng)元變性的反應(yīng)，并且腦脊液sTREM2濃度可作為神經(jīng)元損傷的替代免疫生物標(biāo)記物。

sTREM2是通過蛋白質(zhì)水解副產(chǎn)物或通過選擇性剪接產(chǎn)生的，這表明sTREM2可能不僅具有生物標(biāo)記物價值，而且還具有生物功能。事實(shí)上，sTREM2已被證明能促進(jìn)應(yīng)激下的髓系細(xì)胞存活。定向?qū)�sTREM2或sTREM2過度表達(dá)的腺病毒注射到5xFAD小鼠的大腦中，導(dǎo)致Ab斑塊負(fù)荷減少，并以小膠質(zhì)細(xì)胞依賴的方式拯救學(xué)習(xí)和記憶能力。這個結(jié)果顯示了sTREM2的治療潛力。

TREM2在癌癥中的作用

越來越多的證據(jù)表明TREM2在腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）和髓源性抑制細(xì)胞（MDSCs）中起作用。最近的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，與健康對照組相比，肺癌患者和荷瘤小鼠的外周血單核細(xì)胞和TAMs上TREM2顯著上調(diào)。此外，腫瘤細(xì)胞周圍巨噬細(xì)胞的TREM2水平與腫瘤進(jìn)展呈正相關(guān)。

此外，TREM2＋髓系細(xì)胞在體外對T細(xì)胞增殖有較強(qiáng)的抑制作用。另一項(xiàng)研究表明，與正常胃組織相比，胃癌樣本中TREM2 mRNA和蛋白質(zhì)表達(dá)水平顯著升高，在這項(xiàng)研究中，作者還證明了317名胃癌患者的TREM2水平與患者的預(yù)后呈顯著的負(fù)相關(guān)。

TREM2也被認(rèn)為是膠質(zhì)瘤和肝細(xì)胞癌的靶點(diǎn)，再次證明其上調(diào)與腫瘤進(jìn)展相關(guān)。此外，最近對腫瘤微環(huán)境的scRNA－seq研究表明，TREM2在多個髓樣細(xì)胞亞群中表達(dá)，有些與MDSCs的各種特征性標(biāo)記重疊。有研究表明，在某些腫瘤中，TREM2在癌細(xì)胞中表達(dá)，并可直接促進(jìn)其生存，例如食管腺癌。總之，越來越多的證據(jù)表明TREM2在促進(jìn)腫瘤免疫抑制微環(huán)境中起著重要作用。

最新的研究發(fā)現(xiàn)TREM2–／–小鼠比野生型小鼠對各種癌癥的生長有更強(qiáng)的抵抗力，并且對抗PD－1免疫療法的反應(yīng)更靈敏。此外，與抗PD－1聯(lián)合應(yīng)用時，抗TREM2單抗抑制腫瘤生長并促進(jìn)腫瘤消退。

scRNA序列顯示，TREM2缺失和抗TREM2均與腫瘤浸潤中缺乏MRC1＋和CX3CR1＋巨噬細(xì)胞有關(guān)，同時，表達(dá)免疫刺激分子的髓細(xì)胞亞群的擴(kuò)張可促進(jìn)T細(xì)胞反應(yīng)的改善。在超過200例人類癌癥病例中，TREM2在腫瘤巨噬細(xì)胞中表達(dá)，并與兩種癌癥的延長生存期呈負(fù)相關(guān)。因此，TREM可能是靶向治療腫瘤骨髓浸潤和增強(qiáng)檢查點(diǎn)免疫治療的理想靶標(biāo)。

TREM2在代謝性疾病中的作用

巨噬細(xì)胞中的TREM2信號最近被認(rèn)為與代謝性疾病有關(guān)。TREM2＋LAMs存在于肥胖人類和小鼠的內(nèi)臟脂肪組織（VAT）中，在這些動物中，肥胖是由高脂肪飲食或基因操縱引起的，但在正常飲食的瘦野生型小鼠中不存在。TREM2缺乏的肥胖小鼠的VAT巨噬細(xì)胞分析，揭示了其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)是建立LAM表型的關(guān)鍵，LAMs在肥胖中對VAT組織重塑（尤其是建立牙冠狀結(jié)構(gòu)和抑制脂肪細(xì)胞生長）和系統(tǒng)性地限制肥胖相關(guān)代謝失調(diào)至關(guān)重要。

最近的一份研究表明，在肝損傷中，TREM2信號抑制炎癥反應(yīng)并促進(jìn)組織重塑；例如，通過控制內(nèi)皮表型。在人類中，VAT中LAMs的頻率與體重指數(shù)相關(guān)，患者肝臟中非酒精性脂肪性肝炎與纖維化評分相關(guān)。