中性粒細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中的作用

2025-05-20 16:17

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引言

中性粒細(xì)胞是人體免疫系統(tǒng)的“快速反應(yīng)部隊(duì)”，占外周血白細(xì)胞的50%-70%，在感染和炎癥中發(fā)揮重要作用。近年來，研究發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境（TME）中展現(xiàn)出復(fù)雜的雙重角色——既可能抑制腫瘤生長，也可能促進(jìn)癌癥進(jìn)展。這種功能多樣性與其亞型分化、表型可塑性及微環(huán)境信號調(diào)控密切相關(guān)。

目前，隨著能夠一些新技術(shù)的出現(xiàn)，中性粒細(xì)胞生物學(xué)及其病理學(xué)的復(fù)雜性現(xiàn)在開始逐漸被人們所理解。因此，更好地了解中性粒細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中的作用，對于未來開發(fā)能夠針對中性粒細(xì)胞的癌癥靶向治療至關(guān)重要。

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一、中性粒細(xì)胞的雙面性

中性粒細(xì)胞是外周血中最豐富的免疫細(xì)胞，占人類白細(xì)胞的70%（小鼠為15%）。長期以來，科學(xué)家認(rèn)為其壽命短、功能單一，但在近15年，隨著單細(xì)胞測序技術(shù)的突破，中性粒細(xì)胞的異質(zhì)性被逐漸揭開。目前已知的腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞（TAN）至少可分為兩類：

促腫瘤表型：占腫瘤浸潤中性粒細(xì)胞的大多數(shù)，通過分泌炎性因子（如CXCL1/2/5）、釋放NETs（中性粒細(xì)胞胞外陷阱）、抑制CD8+T細(xì)胞功能等方式加速腫瘤進(jìn)展。在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）中，腫瘤內(nèi)CD66b+中性粒細(xì)胞與CD8+T細(xì)胞比例升高，提示免疫抑制增強(qiáng)及預(yù)后不良。

抗腫瘤表型：具直接殺傷腫瘤能力，例如IFN-γ響應(yīng)簇（表達(dá)Ly6E標(biāo)志物）和HLA-DR+亞群，多見于免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）治療后擴(kuò)增的微環(huán)境。在抗PD-1治療中可激活這類亞型，顯著提升黑色素瘤和NSCLC患者的生存率。

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二、抗腫瘤中性粒細(xì)胞的極化潛力

中性粒細(xì)胞的極化可塑性是其治療價值的核心。即使大多數(shù)TAN本質(zhì)促癌，仍可通過靶向干預(yù)實(shí)現(xiàn)表型轉(zhuǎn)換：

·先天免疫激發(fā)：細(xì)菌顆粒（如金黃色葡萄球菌）注射可誘導(dǎo)TAN表達(dá)細(xì)胞毒性分子及IFN-γ特征基因，增強(qiáng)直接抗癌能力。

·細(xì)胞因子調(diào)節(jié)：如TGF-β抑制劑可阻斷促癌信號，減少腫瘤相關(guān)髓系細(xì)胞募集。CD47抗體能夠解除“別吃我”信號（SIRP-α/CD47通路），增強(qiáng)中性粒細(xì)胞的吞噬作用。

代謝干預(yù)：β-葡聚糖通過訓(xùn)練免疫（innate immune training）增強(qiáng)中性粒細(xì)胞的長期抗癌活性。

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三、中性粒細(xì)胞調(diào)控癌癥進(jìn)展的分子機(jī)制

中性粒細(xì)胞通過多種分子機(jī)制調(diào)控癌癥進(jìn)展，主要包括以下幾個方面：1.促進(jìn)腫瘤生長與增殖中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶（NE）：NE通過內(nèi)吞作用進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，降解胰島素受體底物-1（IRS-1），激活PI3K信號通路，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖。同時，NE誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分泌CXCL1等趨化因子，形成正反饋循環(huán)，招募更多中性粒細(xì)胞進(jìn)入腫瘤微環(huán)境。活性氧（ROS）：中性粒細(xì)胞釋放超氧陰離子（O）和次氯酸（HOCl），導(dǎo)致DNA損傷和炎癥，促進(jìn)腫瘤起始和突變積累。2.血管生成基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP9）：中性粒細(xì)胞釋放的MMP9通過激活血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）促進(jìn)血管生成。與巨噬細(xì)胞不同，中性粒細(xì)胞來源的MMP9不與組織金屬蛋白酶抑制劑1（TIMP1）結(jié)合，因此活性更高。BV8（Prokineticin-2）：由骨髓來源的髓系細(xì)胞分泌，促進(jìn)血管生成開關(guān)的激活，尤其在胰腺癌中作用顯著。ELR+趨化因子：如CXCL1、CXCL2、CXCL5（人類中還有IL-8）通過結(jié)合內(nèi)皮細(xì)胞CXCR2受體直接誘導(dǎo)血管生成。3.免疫抑制與逃逸中性粒細(xì)胞分泌精氨酸酶-1（Arg1）和一氧化氮（NO）：Arg1消耗微環(huán)境中的L-精氨酸，抑制T細(xì)胞增殖；NO通過抑制TCR-ζ鏈表達(dá)削弱T細(xì)胞功能。中性粒細(xì)胞胞外陷阱（NETs）：NETs通過物理屏障阻斷細(xì)胞毒性T細(xì)胞浸潤腫瘤，并通過釋放NE和MMP9降解基質(zhì)蛋白（如血栓反應(yīng)蛋白TSP1），促進(jìn)轉(zhuǎn)移。PD-L1表達(dá)：部分中性粒細(xì)胞亞型表達(dá)PD-L1，直接抑制T細(xì)胞活性。4.轉(zhuǎn)移與微環(huán)境重塑NETs中的NE和MMP9降解層粘連蛋白，產(chǎn)生促增殖片段，激活休眠腫瘤細(xì)胞；NETs還可作為循環(huán)腫瘤細(xì)胞的錨定點(diǎn)，促進(jìn)轉(zhuǎn)移灶形成。此外，中性粒細(xì)胞通過CD11b/CD18與腫瘤細(xì)胞結(jié)合，促進(jìn)循環(huán)腫瘤細(xì)胞增殖，并通過分泌IL-1β調(diào)控上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）和間質(zhì)-上皮轉(zhuǎn)化（MET）。

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四、靶向中性粒細(xì)胞的治療策略

1. 中性粒細(xì)胞耗竭

通過誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞凋亡或抑制其生成以減少腫瘤微環(huán)境中的促瘤中性粒細(xì)胞。如CDK9抑制劑，靶向MCL1蛋白（中性粒細(xì)胞存活的關(guān)鍵因子），可選擇性誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞凋亡。細(xì)胞毒性化療藥物（如阿糖胞苷）誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞減少癥，與免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）聯(lián)用可提高響應(yīng)率。

2. 抑制中性粒細(xì)胞募集

通過阻斷趨化因子信號，減少中性粒細(xì)胞向腫瘤的浸潤。如CXCR1/2拮抗劑，阻斷CXCL8（IL-8）介導(dǎo)的趨化作用； IL-8抗體（如BMS-986253）中和IL-8以減少中性粒細(xì)胞募集。Avacopan是一種C5aR受體拮抗劑，已被證明對抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體相關(guān)血管炎患者有效，目前正在癌癥中進(jìn)行測試。

3. 增強(qiáng)中性粒細(xì)胞細(xì)胞毒性

抗CD47抗體（如Magrolimab、Evorpacept）通過阻斷“別吃我”信號（CD47-SIRPα軸），增強(qiáng)抗體依賴性細(xì)胞毒性（ADCC）和中性粒細(xì)胞的吞噬作用。多種抗CD47抗體已在數(shù)十項(xiàng)臨床試驗(yàn)中進(jìn)行了研究，并可能與治療性抗體結(jié)合發(fā)揮最佳作用。

一種利用中性粒細(xì)胞功能的試劑混合物，包括TNF和抗CD40和GP75抗體，可誘導(dǎo)強(qiáng)效的細(xì)胞毒性和抗腫瘤中性粒細(xì)胞。這是一種瘤內(nèi)注射，可能適用于皮膚癌。人中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶可通過靶向CD95誘導(dǎo)癌癥細(xì)胞死亡。N17530是一種彈性蛋白酶樣化合物，也正在開發(fā)用于腫瘤內(nèi)注射治療。

4. 調(diào)節(jié)中性粒細(xì)胞極化

中性粒細(xì)胞可以極化為直接（通過細(xì)胞毒性）或間接（通過誘導(dǎo)IFN-γ反應(yīng)基因促進(jìn)細(xì)胞毒性T細(xì)胞反應(yīng)）起作用的抗腫瘤表型。β-葡聚糖可以激活中性粒細(xì)胞的間接抗瘤功能，誘導(dǎo)IFN-γ響應(yīng)基因表達(dá)，增強(qiáng)T細(xì)胞免疫應(yīng)答。細(xì)菌顆粒或TLR激動劑能夠促使中性粒細(xì)胞直接殺傷腫瘤細(xì)胞或促進(jìn)T細(xì)胞激活。此外，TGF-β抑制劑抑制促瘤信號，減少中性粒細(xì)胞ARG1表達(dá)，可能增強(qiáng)抗瘤活性。

5.靶向中性粒細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)因子

阻止NET形成的策略之一是使用Dornase alpha（rhDNAse I），幾十年來一直用于治療囊性纖維化患者。ARG1抑制劑（如INCB001158）抑制精氨酸酶-1以緩解T細(xì)胞功能抑制，腫瘤微環(huán)境中的精氨酸酶-1（ARG1）僅來源于中性粒細(xì)胞，是淋巴細(xì)胞抑制的關(guān)鍵介質(zhì)。

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結(jié)語

中性粒細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中的角色如同一把“雙刃劍”，其功能取決于亞型分化、微環(huán)境信號及治療干預(yù)時機(jī)。從基礎(chǔ)研究到臨床轉(zhuǎn)化，深入解析其異質(zhì)性和可塑性，將為癌癥治療開辟全新維度。

參考資料：

1.Targeting neutrophils for cancer therapy. Nat Rev Drug Discov. 2025 May 15

原文標(biāo)題 : 中性粒細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中的作用