中國醫(yī)藥的進(jìn)化之路：從仿制到仿創(chuàng)并重

2018-04-14 11:30

創(chuàng)新藥項

上世紀(jì)90年代初，中美之間曾就知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)問題進(jìn)行專項談判，我國同意對創(chuàng)新藥品實施專利保護(hù)。自此，中國也開始建立藥品專利知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)體系，藥物創(chuàng)新工作更加受到重視。“這個契機(jī)也讓我們變壓力為動力。”任德權(quán)說。

1993年，國家新藥研究與開發(fā)協(xié)調(diào)領(lǐng)導(dǎo)小組成立，投入了專項經(jīng)費。針對新藥研究開發(fā)程序中的技術(shù)關(guān)鍵與薄弱環(huán)節(jié)，制定與實施了國家醫(yī)藥技術(shù)創(chuàng)新“1035”工程，以期提高我國自主創(chuàng)制新藥的綜合能力。

隨著國家經(jīng)濟(jì)不斷發(fā)展，創(chuàng)新藥又進(jìn)一步受到重視。2006年，“重大新藥創(chuàng)制”列入國務(wù)院頒布的《國家中長期科學(xué)和技術(shù)發(fā)展規(guī)劃綱要》（2006-2020年）進(jìn)一步加快實現(xiàn)我國藥物研究和醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)由仿制為主向自主創(chuàng)新為主的歷史性、戰(zhàn)略性轉(zhuǎn)變，推動中國逐步從“醫(yī)藥大國”發(fā)展成為“醫(yī)藥強(qiáng)國”。

十年以來，新藥專項共部署項目（課題）1641項，投入中央財政資金143億元，新藥專項支持的94個品種獲得新藥證書，其中28個為首次上市的一類新藥，催生的一類新藥數(shù)量是專項實施前的5倍。這些新藥在惡性腫瘤、重大病毒感染性疾病、自身免疫性疾病等10類重大疾病治療領(lǐng)域有著填補臨床空白、實現(xiàn)進(jìn)口替代的作用，緩解了群眾看病貴、用藥難問題。

任德權(quán)表示，“新藥項目最早啟動時僅有400萬元資金，現(xiàn)在則是上百億資金的投入，創(chuàng)新藥正在成為中國醫(yī)藥行業(yè)最重要的組成部分之一。我們也很高興看到一批國內(nèi)醫(yī)藥企業(yè)開始重視新藥研發(fā)。”

根據(jù)中國醫(yī)藥創(chuàng)新促進(jìn)會統(tǒng)計的數(shù)據(jù)顯示，目前我國部分上市醫(yī)藥公司研發(fā)投入在營業(yè)收入占比平均達(dá)到9.4%，包括恒瑞醫(yī)藥、安圖生物、海正藥業(yè)、長春高新在內(nèi)的一批上市醫(yī)藥公司研發(fā)投入強(qiáng)度已接近國際一流創(chuàng)新企業(yè)水平。

“我們正處于從有藥吃滿足一般臨床需求，走向吃好藥滿足高質(zhì)量臨床需求，從以仿制為主走向仿創(chuàng)并重的歷史性時刻。”談及新藥未來發(fā)展趨勢，任德權(quán)認(rèn)為中國創(chuàng)新藥的真正崛起最終要依靠這些創(chuàng)新藥企業(yè)，把創(chuàng)新藥作為一項產(chǎn)業(yè)來發(fā)展。他也期待著國內(nèi)醫(yī)藥企業(yè)在新化學(xué)實體、制劑創(chuàng)新等領(lǐng)域取得突破，向高質(zhì)量、高水平的創(chuàng)新藥邁進(jìn)。

立足：未被滿足的臨床需求

“海歸”們的選擇

“中國需要原創(chuàng)藥，而這種原創(chuàng)，不論是中藥還是西藥，也不論是生物藥還是化學(xué)藥，最終要落在是否滿足了尚未滿足的臨床需求這個點上，這也是評判一個新藥價值的最核心的標(biāo)準(zhǔn)。”微芯生物總裁兼首席科學(xué)官魯先平一再強(qiáng)調(diào)。

作為改革開放后出國潮中的一員，2000年回國創(chuàng)辦微芯生物的魯先平或許代表了這樣的一群人。他們在大洋彼岸見證了一個又一個創(chuàng)新藥的誕生，而憂心于“生于斯長于斯”的故土仍然徘徊在低端的原料藥、仿制藥領(lǐng)域。他們肩負(fù)著“振興中華”的使命出國深造，又滿懷希望滿載經(jīng)驗地積極投身于建設(shè)中國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)事業(yè)中，為孕育“中國制造”的創(chuàng)新藥添磚加瓦。

解決未滿足臨床需求是藥物研發(fā)的根本目的，而近年來中國企業(yè)也在研發(fā)過程中增強(qiáng)了對藥物臨床價值的關(guān)注。許多由“海歸”一手創(chuàng)辦的初創(chuàng)型藥企也紛紛瞄準(zhǔn)中國乃至全球患者的醫(yī)療需求，比如華領(lǐng)醫(yī)藥開發(fā)2型糖尿病新型治療藥物，歌禮醫(yī)藥開發(fā)針對丙肝的口服治療方案。這些案例表明，中國創(chuàng)新藥研發(fā)越來越重視藥物本身的臨床價值。

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恒瑞阿帕替尼歷經(jīng)十載終上市

幾乎在同一時間，土生土長的恒瑞醫(yī)藥也做出了相似的選擇。在成功仿制奧沙利鉑、多西他賽、伊立替康等大品種后，這家企業(yè)悄然開啟了從仿制到創(chuàng)新并重的步伐，一邊組建自己的研發(fā)團(tuán)隊，一邊對國外的研發(fā)小團(tuán)隊進(jìn)行資金扶持將其整體引入。2000年，恒瑞醫(yī)藥建立上海研發(fā)中心，開始自主研發(fā)甲磺酸阿帕替尼，并將臨床適應(yīng)癥首先聚焦于國內(nèi)發(fā)病率高且無有效治療手段的胃癌。

彼時，中國市場的新藥幾乎全被跨國藥企的進(jìn)口藥包攬，這些跨國企業(yè)研發(fā)新藥時主要關(guān)注本土市場高發(fā)病種，不會對其他國家市場投入過多精力。然而，由于東西方國家疾病譜存在很大差異，譬如西方國家高發(fā)癌種為結(jié)直腸癌、乳腺癌，而亞洲國家高發(fā)癌種則是肝癌、胃癌、食道癌，中國患者的大量臨床需求未被滿足。

“身為中國制藥企業(yè)應(yīng)當(dāng)擔(dān)負(fù)起對中國患者的責(zé)任。”恒瑞醫(yī)藥董事長孫飄揚曾在接受媒體采訪時表示，“國內(nèi)制藥企業(yè)缺乏新藥研發(fā)經(jīng)驗，只有通過臨床專家把關(guān)指導(dǎo)才能做好臨床試驗。因此我們必須通過實踐來不斷地提高創(chuàng)新能力，和中國的腫瘤專家密切合作，邊學(xué)邊干邊積累，讓新藥臨床開發(fā)能力得到提升。”

在一項由中國專家主導(dǎo)、聯(lián)合全國38家醫(yī)院，超過100名醫(yī)生和300多名護(hù)士、輔助人員參加的大型隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對照、多中心Ⅲ期臨床研究中，首次證實小分子抗血管形成藥物阿帕替尼治療晚期胃癌的有效性。針對二線化療失敗的晚期胃癌患者，阿帕替尼較安慰劑能顯著延長中位生存期（從140天延長到195天）。

盡管55天的時間并不長，但對于當(dāng)時無藥可治的晚期胃癌患者以及參與國產(chǎn)新藥開發(fā)的臨床專家而言，這一數(shù)字來之不易。2014年，歷經(jīng)十載研發(fā)的阿帕替尼正式獲得批準(zhǔn)上市。

貝達(dá)埃克替尼開創(chuàng)新紀(jì)元

有專家曾將新藥臨床開發(fā)形容為“摸著石頭過河”，劑量、毒性、給藥方法一切都是未知的，這需要企業(yè)與臨床專家以及監(jiān)管機(jī)構(gòu)不斷交流、討論、完善，縝密地設(shè)計臨床方案的每一個步驟、每一個細(xì)節(jié)，因為稍有差池就可能前功盡棄。也可以說，新藥臨床開發(fā)是一場賭博。

而這場賭博貝達(dá)藥業(yè)贏了。

2006年制藥公司正逢寒冬，醫(yī)院指責(zé)制藥企業(yè)牟取暴利將醫(yī)藥代表拒之門外，醫(yī)生對國產(chǎn)藥也存在偏見，這也為埃克替尼進(jìn)入臨床試驗帶來了不小的困難。然而，憑借鍥而不舍的精神，貝達(dá)藥業(yè)團(tuán)隊最終說服了北京協(xié)和醫(yī)院主持埃克替尼Ⅰ期臨床試驗項目。在雙方的共同努力下，埃克替尼打破了傳統(tǒng)臨床研究思路和方法，首次采用健康受試者進(jìn)行抗腫瘤Ⅰ期臨床研究，建立了Ⅰ、Ⅱ期聯(lián)合研究的抗腫瘤新藥臨床研究模式。

到確認(rèn)Ⅲ期臨床試驗方案時，另一大難題又?jǐn)[在貝達(dá)藥業(yè)面前，對照藥該如何選擇？如果選擇當(dāng)時普遍采用的安慰劑作為對照，盡管成功率有所提高但難以符合醫(yī)學(xué)倫理要求，如果選擇同類已上市的進(jìn)口藥作為對照，臨床設(shè)計一旦失誤就可能直接導(dǎo)致臨床試驗失敗。

最終，貝達(dá)藥業(yè)迎難而上選擇了后者，在埃克替尼Ⅲ期臨床研究中首次采用與進(jìn)口藥易瑞沙（吉非替尼）“頭對頭”對比的雙盲研究，這也是全球第一個激酶抑制劑（TKI）互為對照的注冊Ⅲ期臨床試驗。結(jié)果顯示埃克替尼在治療晚期非小細(xì)胞肺癌患者中療效不劣于吉非替尼，且安全性上具有優(yōu)勢。

2012年，埃克替尼被列入Citeline發(fā)布的國際新藥研發(fā)年度報告，是首個被列入該目錄的中國創(chuàng)制新藥。2013年8月，世界頂級雜志《柳葉刀·腫瘤篇》首次全文刊發(fā)“凱美納”Ⅲ期臨床研究成果。

2014年底，埃克替尼作為EGFR基因突變非小細(xì)胞肺癌患者一線治療藥物獲得批準(zhǔn)，并且相比進(jìn)口藥物治療費用降至約三分之二。“埃克替尼開創(chuàng)了中國抗癌藥研發(fā)的新紀(jì)元，為中國的適用人群創(chuàng)造了更多治療機(jī)會和選擇，同時也為其他創(chuàng)新藥物的研制提供了范本。”有業(yè)內(nèi)人士評價道。

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