“吸金”強勁的國產新藥行業這三個趨勢值得注意

2020-08-03 09:06

“今年新冠肺炎疫情的爆發使人們非常關注我國新藥的研發進展，大家對新藥的流程、技術等充滿了濃厚興趣。”2020年7月，在同寫意主辦的第二屆全球生物醫藥前沿技術與政策法規大會上，同寫意新藥英才俱樂部副理事長、康寧杰瑞創始人徐霆博士向與會者表示，市場熱鬧的背后，是產業內人士幾十年不斷的思考、突破與行動。

回看到35年前，我國對“新藥”的定義是“我國未生產過的藥品”。這一定義背后，是我國當時缺醫少藥的現實情況。圍繞著當時國情，一系列政策相繼出臺，使我國仿制藥行業取得了快速發展，也為保障廣大人民群眾的身體健康作出了重大貢獻。

35年后，業態轉型，歷經2002年“未曾在中國境內上市銷售的藥品”到2015年“未在中國境內外上市銷售的藥品”的多次定義更改，我國新藥的理念實現了從“中國新”到“全球新”的巨大轉變。

從以仿制為主走向仿創結合，我國新藥從“無”到“有”。這背后，是一致性評價、國家藥價談判、加速抗癌藥準入等政策不斷取得實質性進展的結果。

體現在市場層面，則是生物醫藥企業展現的強勁“吸金”能力。根據動脈橙發布的《2020年H1全球醫療健康產業資本報告》，我國今年上半年，一級市場上生物醫藥領域融資總額達到247億元人民幣，融資事件數為104次，是資本押注最熱門的領域。從IPO來看，共有31個醫療健康項目登陸資本市場，其中，創新藥項目上市數量最多，為12個。

圖片1.png

眾所周知，新藥研發的工作量就像大海撈針：兩千個分子，就會形成三萬六千個數據點，對一組靶點篩選一次，就要進行三十萬次的試驗。耗時長、難度大，稍有不慎，多年的努力就會功虧一簣，新藥研發的路途可謂異常險阻。

站在21世紀新十年的開端，國產新藥研發將會往哪個方向走？行業目前有怎樣的思考？動脈網通過對大會嘉賓發言的整理，以及采集行業人士、投資機構的意見后，梳理了以下三個趨勢。

1、中外聯合推進FIC新藥項目研發成趨勢；

2、新藥臨床試驗朝數字化方向發展；

3、融資與研發對創新藥企具有同等重要地位。

＞＞＞＞

1、中外聯合推進FIC新藥項目研發成趨勢。

新藥研發包括三種方式，分別是全球首創新藥模式（First－in－class，簡稱FIC新藥）、快速追蹤新藥模式（Fast follow）和Me－Only模式。其中，FIC新藥模式是新藥研發的最高級模式，即基于多年基礎研究的原始創新，是真正的多學科、投資高、周期長、風險大的研發模式。

根據FDA定義，被授予First－in－class的藥物是指使用全新的、獨特的作用機制來治療某種疾病的藥物。這要求制藥企業在尋找靶點、確定靶點、優化化合物后搶抓時間，開展研究；同時不斷挖掘產品，用更廣闊和完整的格局來評價產品。

據不完全統計，1999年到2018年的20年間，FDA共批準620個新藥，而被授予First－in－class資格的僅為194個，占比為31．3％。不僅如此，研發的資金需求和時間也成了重要的影響因素。醫藥創新領域存在“雙十”定律一說，即一款創新藥的成功研發需耗費10億美元，花費10年時間。

研發本身已是困難，外部的壓力也很巨大。相關數據顯示，在一個First－in－class上市之前，已有大批同類研究正在開展。因此，First－in－class的上市，不光需要研發團隊的技術實力，還需要充足的市場機遇。

盡管有這么多的不確定因素，但從近年來的趨勢看，FIC市場正日益變得活躍起來。數據顯示，2009年到2018年，年均獲批的FIC新藥為12．7個，遠高于1999年到2008年年均獲批FIC新藥的6．8個。而這背后，得益于新靶點、新技術的開發和應用。無論是細胞療法、RNA療法，還是CRISPR基因編輯、KRAS抑制劑、PROTAC與AI技術，這些基礎科研所取得的成就正在推動更多首創新藥的誕生。

“我國在技術、人才和資本等方面與發達國家還存在一定欠缺，所以我國新藥的研發無法直接進入以技術領先性創新為主的階段，必須先經歷模仿性創新階段。”奕安濟世生物CDMO業務拓展總監陳星在第二屆同寫意前沿技術大會會場告訴動脈網，我國FIC之路還存在許多困難之處。

如何應對這一困難？與會專家給出的建議是可以立足國際來推進FIC新藥開發。具體來說，在技術方面，FIC藥物開發的最大難點在于找對靶點，這需要強勁的基礎科研能力作為支撐，采取中外聯合的方式推進項目，可以解決這一問題；在支付層面，國際市場的支付能力很大程度上依賴醫保，受制于醫保控費等壓力，國際市場上擁有更加成熟的商業保險體系，或將為FIC新藥提供更具議價空間的出路。

“FIC新藥可幫助有實力、有潛力的制藥企業做大做強，為企業創造生存和發展的空間。雖然困難重重，但不可否認的是，研發FIC新藥，將成為接下來國內藥企重點關注甚至投身進去的方向。”陳星表示。根據2014年《自然新藥發現》雜志的統計數字表明，第四個上市的同類藥物，只有FIC產品約10％的市場價值。

當然，囿于First－in－class研發中的巨大困難，Fast follow也是藥企目前可選擇的重點方向。Fast follow模式為模仿性創新，即對First－in－class藥物的跟蹤性新藥研究，其中包括Me－too、Me－better、Me－worse和Me－best四種方式。Fast follow各種方式的共同特點為藥企基于不侵犯他人專利的情況下，在已有靶點的基礎上，對新藥進行較大的分子結構改造或修飾，尋找相同或相似的作用機制，從而研制具有新治療效果的新藥物。

Me－only則是一種特殊的First－in－class，與First－in－class的不同點在于，Me－only類的藥物由于獨特的構效關系和機理，很難被Me－too，確保了藥物的長期盈利。但是缺點在于前期需要更加廣泛的立項，前期風險很高。

＞＞＞＞

2、新藥臨床試驗朝數字化方向發展

今年新冠肺炎疫情的爆發給整個臨床試驗行業帶來了巨大的沖擊和挑戰，大量臨床試驗進度受到影響。因社交距離被限制，臨床試驗過程的溝通和交流等環節搬到了線上。也由此，臨床試驗行業的數字化轉型再一次受到醫藥行業的重點關注。

無論是臨床試驗方案設計、研究中心選擇和啟動，還是受試者招募、實驗數據分析等，數字化技術在本次疫情期間都參與了進來。以受試者招募為例，受試者使用可穿戴設備參與到臨床試驗當中，對于研究者來說可以通過移動互聯網與受試者進行溝通。

“數字化應用中，以患者為中心的原則不能改變，所有的應用一定要確保受試者的人身和隱私安全。”太美醫療科技臨床運營醫學負責人龍建晶博士在第二屆同寫意前沿技術大會分論壇四“創新臨床研發－加速新藥上市”的會場上表示，臨床實驗數字化必將成為未來新常態，其能為行業帶來更多的可能。比如在傳統臨床實驗條件下無法參與臨床實驗的特殊人群有機會參與到臨床實驗當中，信息化和技術化手段能夠提升實驗的效率等。

數字化臨床實驗有很多應用場景，以兩個小的應用場景為例。一是電子執行統計，受疫情影響，大量受試者無法按時來到實驗室，統計師便無法進行統計，很多臨床試驗啟動的進度都不得不推遲。這種情況下，電子執行統計實現了遠程執行統計的可能。

二是風險監察，通過數字化手段將不同來源的數據標準化，能控制風險，保證臨床試驗質量。例如糖尿病患者把可穿戴式血糖監控儀戴在胳膊或者后背上，實時檢測血糖水平的變化，基于臨床試驗的嚴謹性，對數據采集、數據質量都有非常嚴格的要求。

圖片2.png

通常，新藥研發中光臨床試驗就分為三期，涉及千人以上的隨機對照實驗通常需要3到7年的時間才能完成。人數規模多，不可控風險也高。在美國，參與臨床試驗的人不到5％，這部分人還存在無法長期堅持的問題，平均退出率高達30％。據2015年一項分析顯示，將近1／5的試驗由于參與人數不足而過早關閉，不少試驗最終耗費的時間是原定計劃的2倍甚至3倍。而退出試驗的核心原因與必須前往某個實地參與試驗有關。

受此情況影響，藥品研發的潛在附加成本非常高昂。因此，如果能夠保證參與臨床試驗的志愿者可以保證完成實驗，那么將有可能大大節省藥物研發周期及資金成本。龍建晶博士認為，通過遠程臨床試驗可以讓更多受試者參與進來，并擴大受試者地理分布區域，患者群體更加多樣化。

但任何一項創新應用都有新挑戰，數字臨床試驗面臨的挑戰首先包括臨床機構和授權。“傳統的臨床試驗是一個相對閉環的體系，如何在更加開放的體系當中實現數據收集、患者管理、遠程監察，這個需要監管部門、產業人士、研究者共同探索。”龍建晶博士表示。

＞＞＞＞

3、融資與研發對創新藥企具有同等重要地位。

一般情況下，研發一種仿制藥需要五年左右時間，而研發一種新藥少則需要十年，多則需要幾十年。創新藥企面臨研發成本高、風險大、回報周期長等難題。

以恒瑞醫藥為例，該藥企2018年的研發人數為3100人，研發支出高達26．7億元，該藥企每年投入的科研經費達到了企業營收的8％到10％。可見，如果沒有足夠的資本，藥企的新藥研發進程可能難以持續下去。

“我國大部分藥企都是中小型企業，在研發投入方面存在較大的難度。一旦投入巨額資金進去，項目失敗，損失會非常慘重。”晨興創投投資經理黃屹博士在第二屆同寫意前沿技術大會分論壇七“新藥項目投融資與交易合作”的會場上表示，對于創新藥企來說，融資重要性其實和研發具有同等地位，“但是我們好多科學家往往重視前半段，對后半段不重視，也不了解。”

那藥企應該何時啟動融資？一般來說，生物醫藥企業平均融資的間隔大概是15到20個月（大藥企和中小型藥企會存在一定差異，該時間間隔為一般情況），所以創新藥企業在確定融資計劃的時候需結合現金流的狀況，提前9到12個月，來預估需要融多少規模的資金，并確定融資前后的現金能夠支撐多久。

有了融資計劃后，接下來便是如何找到投資機構。大多數創新藥企過于低調，這是由于科學家都習慣專心做項目，等項目推進到有數據后，就認為會有投資人或機構來投資。但其實多數的投資機構一年至少要看幾百個項目，在這些項目里面，投資機構也會優中選優。二是等到融資時，藥企創始人也是剛與投資人見面，缺乏足夠的時間來充分交流，因此對各自的團隊和項目經驗的了解沒辦法足夠深入。

因此，創新藥企要在適當場合保持一定的活躍度。首先是企業的官方網站或官方公號要有一些公司的基本情況介紹，并要做到長期更新，這樣能方便對企業感興趣的潛在投資人第一時間了解公司情況。二是要多參加學術交流活動，包括行業會議、商業會議等，適當地與業內人士交流，留下好印象，也能得到更多行業動態消息。三是可以關注行業媒體去了解投資機構動態，以及建立聯系，也可以抽機會去拜訪一下投資人，或者在行業媒體平臺發表一些專業見解。

“一級市場有點像談戀愛，大家講門當戶對。”黃屹博士表示，藥企要增加對投資機構的日常接觸和了解，要知道感興趣的投資機構主要投哪些階段，對醫療細分領域有何偏好，比如有的投資機構只投資藥企，不投醫療器械和醫療服務企業。“包括是人民幣還是美元，投資習慣是領投還是跟投，投資的規模、決策的流程，藥企創始人心里一定要有數。”不僅如此，創新藥企創始人也要對自己所處細分賽道的情況有清楚的了解，除了技術，臨床需求、公司短板都是投資機構所關注的核心問題。

在融資過程中，融資的材料必不可少。作為門面，BP（商業計劃書）要十分清晰地介紹公司在做什么、如何做、為什么做等問題。交流過程中，藥企創始人也要精煉地將融資后的計劃表達出來，給到投資機構足夠的信任。

不可否認的是，對投資機構來講，獲得超額回報是其投資的本質。但是，面臨長期燒錢、風險巨大的新藥研發，資本的力量不容低估。而對于投資方來講，在諸如細胞治療和基因治療、單細胞、“抗體＋平臺”、靶向RNA治療、Protec等技術拐點的背后，是爆發式的市場增長機會。也就是說，新藥能否研發成功并上市，其本質是對技術、資本等各要素整合能力的考驗，也是企業和資方共擔風險、互利共贏的合作游戲。

＞＞＞＞

寫在最后

據CDE（國家藥監局藥審中心）數據顯示，2020年上半年，NMPA（國家藥品監督管理局）共批進口加國產新藥31個（按照注冊分類1類、國內首次獲批的進口藥、中藥新藥及按照新藥程序申報的生物制品2、15類統計）；其中15個新藥被納入優先審評審批，加速獲批上市。

而到今年下半年，國產創新藥即將進入密集上市期。根據丁香園Insight數據庫預測，將有11款重磅新藥獲批，其中包括7款國產創新藥。我們有理由堅信，在監管部門、產業人士、資本機構等共同努力下，國產創新藥正邁進黃金十年。

作者：胡煊