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CD19靶點(diǎn)最熱，國內(nèi)研發(fā)企業(yè)以工藝換成本

通過對截至2020年5月31日的共計27項(xiàng)獲批進(jìn)入新藥臨床試驗(yàn)的免疫細(xì)胞治療項(xiàng)目進(jìn)行分析，我們發(fā)現(xiàn)，統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，目前CD19仍然是最熱門的免疫細(xì)胞治療藥物靶點(diǎn)。支撐這一現(xiàn)象的是底層的技術(shù)邏輯，即B系急性淋巴細(xì)胞白血病和淋巴系統(tǒng)腫瘤是由B細(xì)胞惡性增殖造成的，表面都帶有B細(xì)胞的特異性蛋白CD19，后者不在其他任何非B系的細(xì)胞中表達(dá)，這使得CD19成為了比較理想的驗(yàn)證靶點(diǎn)。

國內(nèi)獲批免疫細(xì)胞治療藥物臨床試驗(yàn)的靶點(diǎn)和階段分布 （數(shù)據(jù)來源：動脈網(wǎng)整理）

不管在探索性臨床研究階段還是在商業(yè)化開發(fā)中，以CD19的CAR－T技術(shù)都展現(xiàn)出了廣泛應(yīng)用于臨床惡性腫瘤治療的極大潛能。

2014年，Kite公司從美國國立癌癥研究中心KTE－C19技術(shù)，著手開展代號為Zuma－1的CAR－T藥物臨床試驗(yàn)，適應(yīng)癥為對復(fù)發(fā)／難治性的彌漫性大B淋巴瘤。當(dāng)II期臨床試驗(yàn)入組接受治療的101位受試者中，有82％的患者獲得客觀緩解，其中52％的患者獲得了完全緩解。相比傳統(tǒng)療法下該種疾病7％的完全緩解率，和6．3個月的中位生存期，CAR－T技術(shù)的臨床價值不言而喻。

次年，跨國藥企諾華（Novartis）公司啟動代號為CTL－019的CAR－T細(xì)胞治療藥物注冊臨床試驗(yàn)，同樣靶向靶向CD19，適應(yīng)癥為復(fù)發(fā)或難治性兒童急性淋巴細(xì)胞白血病，共入組63位患者。在諾華公司向FDA遞交的臨床試驗(yàn)結(jié)果中，有52位患者獲得緩解，其中40位患者達(dá)到了完全緩解。

2017年8月，諾華公司旗下商品名為Kymriah的CTL019獲批上市，成為全球首款CAR－T治療藥物。同年10月，Kite公司旗下商品名為Yescarta的KTE－C19拿下FDA的第二張免疫細(xì)胞治療藥物批件，首期適應(yīng)癥為復(fù)發(fā)／難治性的彌漫性大B淋巴瘤。動脈網(wǎng)從業(yè)內(nèi)人士處了解到，獲批的免疫細(xì)胞治療藥物正在嘗試向更早期治療拓展。例如，諾華在美國開展的Kymriah用于腫瘤二線治療研究取得了良好的臨床數(shù)據(jù)。

在國內(nèi)，有12家企業(yè)獲批開展共計13項(xiàng)以CD19為靶點(diǎn)的免疫細(xì)胞治療藥物臨床試驗(yàn)，申報的適應(yīng)癥包括B細(xì)胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、淋巴細(xì)胞白血病和肝細(xì)胞癌。其中，非霍奇金淋巴瘤和淋巴細(xì)胞白血病的臨床試驗(yàn)競爭最為激烈。就公布的臨床試驗(yàn)階段而言，明聚生物的開發(fā)進(jìn)展在非霍奇金淋巴瘤領(lǐng)域靠前。

國內(nèi)獲批CD－19靶點(diǎn)臨床試驗(yàn)的適應(yīng)癥和試驗(yàn)階段 （數(shù)據(jù)來源：動脈網(wǎng)整理）

明聚生物是藥明康德集團(tuán)和美國巨諾公司合資公司藥明巨諾的關(guān)聯(lián)公司，其用于申報治療非霍奇金淋巴瘤的CAR－T療法產(chǎn)品即本文開頭提及的JWCAR029。國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心旗下藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公布平臺數(shù)據(jù)顯示，JWCAR029申報了三項(xiàng)國內(nèi)藥物臨床試驗(yàn)，分別為治療原發(fā)耐藥彌漫B細(xì)胞淋巴瘤、治療復(fù)發(fā)難治性B細(xì)胞費(fèi)霍奇金淋巴瘤的I／II期開放研究和I期研究。

根據(jù)公開信息，JWCAR029藥明巨諾基于美國Juno公司的JCAR017自主開發(fā)的CAR－T產(chǎn)品，并非完全自主研發(fā)。2017年12月，明聚生物向國家藥監(jiān)局遞交JWCAR029 IND申請，2018年1月獲得受理。不過，動脈網(wǎng)在截止2020年5月最新的公開信息中，沒有查詢到明聚生物入組首位患者的信息。

由此可見，國內(nèi)以CD19為靶點(diǎn)的CAR－T產(chǎn)品還未正式上市即打成一片紅海。CAR－T產(chǎn)品采用了最前沿的創(chuàng)新技術(shù)，即便通過引進(jìn)專利實(shí)現(xiàn)跨越性增長，企業(yè)將無法按圖索驥的在研產(chǎn)品推進(jìn)到臨床試驗(yàn)階段，投入了大量成本，已經(jīng)很難掉頭。動脈網(wǎng)分析認(rèn)為，2015年－2020年這一時期，國內(nèi)免疫細(xì)胞藥物行業(yè)具有弱自主創(chuàng)新的特點(diǎn)，主要是由于系統(tǒng)的產(chǎn)業(yè)基礎(chǔ)還未形成，行業(yè)監(jiān)管也剛剛起步，源頭創(chuàng)新風(fēng)險極大，令布局這一領(lǐng)域的企業(yè)卻步。業(yè)內(nèi)人士告訴動脈網(wǎng)，隨著國內(nèi)生物醫(yī)藥創(chuàng)新生態(tài)持續(xù)完善和優(yōu)化，我們可以期待，未來十年，國內(nèi)會有更多的自主創(chuàng)新出現(xiàn)。

現(xiàn)階段，也有一些企業(yè)多元化創(chuàng)新爭取突圍。例如，4月末剛剛拿到兩項(xiàng)CAR－T臨床試驗(yàn)批件的藝妙神州，自主研發(fā)了慢病毒載體懸浮生產(chǎn)體系和一站式CAR－T藥物生產(chǎn)制備能力，能夠在可控成本下開發(fā)盡可能多的CAR－T藥物。另一家位于上海張江的企業(yè)華道生物同樣將突圍的重心放在商業(yè)化生產(chǎn)工藝上，自主開發(fā)CAR－T細(xì)胞制備耗材和活細(xì)胞增殖培養(yǎng)儀器，從源頭上控制這項(xiàng)昂貴療法的成本。華道生物創(chuàng)始人余學(xué)軍在接受動脈網(wǎng)采訪時曾表示，相比純粹技術(shù)創(chuàng)新，生產(chǎn)工藝優(yōu)化可以幫助CAR－T企業(yè)快速構(gòu)建現(xiàn)階段的競爭壁壘，“華道生物將致力于作為化療替代方案的CAR－T療法。”