君實CEO李寧：PD-1上市后，君實生物下一步棋該怎么走？

2019-07-09 10:21

2018年12月17日，NMPA宣布首個國產(chǎn)PD－1抗體藥物特瑞普利單抗注射液獲批上市。在PD－1國產(chǎn)首藥的激烈競爭中，君實生物（以下簡稱：君實）拔得頭籌。一時間，大量報道布天蓋地，什么時候生產(chǎn)、什么時候銷售、定價多少各類推測頻出。

相比外界的追捧，君實內(nèi)部卻顯得頗為淡定，“對我們來說這是遲早會發(fā)生的事情，并不算是驚喜。”回憶起當日，君實CEO李寧博士如往常一樣在公司開會、處理日常事務，似乎這是平常的一天。

他用頗有哲理的比喻告訴動脈網(wǎng)，這就像一棵種了很多年的樹，你知道它會開花，會結(jié)果，一切只是時間問題。當特瑞普利單抗注射液（商品名：拓益）注冊臨床試驗結(jié)束，君實向NMPA遞交上市申請，李寧就知道藥品獲批上市是沒有什么問題的。

臨床研究設(shè)計時，他們預計產(chǎn)品的有效率會在傳統(tǒng)治療的1倍以上，即高于15％，而臨床結(jié)果顯示，拓益的客觀緩解率達17．3％，疾病控制率達57．5％，1年生存率達69．3％，完全不亞于同類進口藥。有效且安全的臨床數(shù)據(jù)給了他們很大的信心。

而能夠第一個拿到PD－1的上市批件，除了研發(fā)上的沉淀與執(zhí)行力以外，君實還趕上了藥政改革的東風。“PD－1是符合臨床需求的產(chǎn)品，審批速度比較快。”但對君實而言，PD－1并不是全部。

除了PD－1，公司現(xiàn)有管線中還有十多個源頭創(chuàng)新產(chǎn)品，覆蓋PD－1、PD－L1、BTLA等腫瘤治療新靶點，以及PCSK9、Blys、 IL－17A等免疫治療藥物。PD－1產(chǎn)品上市后，君實繼續(xù)圍繞“創(chuàng)新驅(qū)動”與“患者可及”，通過源頭創(chuàng)新與合作引進形成互補，增加管線的強度。可以說，PD－1只是君實故事的開始。

做出中國自己的創(chuàng)新藥，從 PD－1 開始

2012年12月，君實在上海張江的一間不到 300平米的實驗室起步，跨越大洋在中、美設(shè)立研發(fā)中心，逐步組建起一支具有免疫學術(shù)與抗體產(chǎn)業(yè)雙重背景的核心研發(fā)與管理團隊。他們在一起討論要把真正的創(chuàng)新藥帶到國內(nèi)，第一個選定的產(chǎn)品就是PD－1。

2012年5月，BMS第一次公布了PD－1的試驗數(shù)據(jù)，引起業(yè)界震動。在這之前，PD－1對大家而言更像是一個傳說，沒人知道好不好。此后BMS和默沙東的PD－1產(chǎn)品先后上市，國內(nèi)的幾家企業(yè)也開始布局，君實、信達、恒瑞是第一梯隊的企業(yè)。恒瑞、百濟立項只比君實略晚，再加上排在后面的幾十位、上百位競爭者，君實意識到時間非常緊迫。

幸而，他們趕上了藥政的變化，加入ICH、加速審評，這樣的環(huán)境為創(chuàng)新企業(yè)減輕了科學研究以外的負擔。再加上創(chuàng)始團隊中有財務和融資的專家，君實得以免除后顧之憂，專注在科學和臨床上的突破，一路猛沖。僅僅 6年時間，君實的 PD－1產(chǎn)品拓益經(jīng)歷了馬里蘭、舊金山研發(fā)中心“千里挑一”的篩選和評估，臨床研究者與入組患者的驗證，中國藥政部門的加速審評，終于在2018年12月17日獲得上市批準。

創(chuàng)立君實時，團隊的愿望是研發(fā)出效果更好、花費更低的新藥。李寧透露，拓益定價前，君實做了幾百個相關(guān)人員的調(diào)查，通過這樣的方式去了解PI、醫(yī)生、KOL，以及患者最能接受的價格。“一方面考慮后續(xù)臨床研究的投入，一方面考慮藥物可及，所以這一定是一個‘接地氣’的價格。”他這樣表示。

2019年1月7日，君實公布了拓益的最終定價，加上慈善援助，患者一年用藥的花費相當于進口藥價的20％左右。而進口藥在中國的定價已是全球最低，“這是從來沒有過的先例，可以說打破了進口新藥的定價規(guī)律。”中國創(chuàng)新藥能夠影響到進口藥的定價，這讓李寧感到很欣慰。

為了更好的可及性，君實已開始推進醫(yī)保相關(guān)工作，此前拓益剛被納入珠海市補充醫(yī)保。“我們將盡全力配合國家的號召，希望拓益能夠惠及更多病人。”李寧對此很有信心。據(jù)了解，今年的醫(yī)保目錄動態(tài)調(diào)整結(jié)果可能會在10月公布。

拓益的適應癥拓展也正在進行中。目前君實在中、美、新加坡等多國開展了覆蓋14個瘤種的三十多項臨床試驗。其中關(guān)鍵注冊臨床試驗共有14個。鼻咽癌和尿路上皮癌已臨近上市申報階段，其他正在進行的12個三期臨床研究中，包括4個肺癌相關(guān)適應癥，以及肝癌、食管癌、乳腺癌、黑色素瘤等。李寧透露，他們希望在今后3到 4年中，每一年都有新的PD－1適應癥獲批。

考慮到未來PD－1藥物獲批適應癥的擴展帶來的患者需求增加，以及管線上其他藥物的生產(chǎn)需求，君實生物于2017年啟動了位于上海臨港的第二個單克隆抗體生產(chǎn)基地建設(shè)，并獲得上海市戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)項目支持。該項目預計在2019年底建成，2020年初投產(chǎn)，建成后產(chǎn)能將提升至蘇州生產(chǎn)基地的10倍，可達到3萬升以上。

看好聯(lián)合治療，用創(chuàng)新突破創(chuàng)新

作為上市公司，君實每個季度都要進行路演。在與券商機構(gòu)的對話中，他們意識到大家對君實的關(guān)注度遠超從前，也對公司有著更多的期待。而要滿足這些期待，除了繼續(xù)推進產(chǎn)品市場化、推進醫(yī)保，他們還需要在研發(fā)上取得更多突破，用更大的創(chuàng)新來突破創(chuàng)新。

李寧告訴動脈網(wǎng)，盡管PD－1已經(jīng)在多個瘤種的治療上取得重大突破，但其單藥治療實體瘤的有效率在20％左右，仍有待提高。君實希望除了PD－1單藥以外，他們能夠找到合適的聯(lián)用方案，提升腫瘤治療的有效率，同時克服PD－1單藥療法的耐藥性。在這一方面，PD－1聯(lián)合治療是重要方向。

在君實正在進行的14個關(guān)鍵注冊臨床試驗中，絕大多數(shù)是聯(lián)合療法。這些聯(lián)合都是基于PD－1與一些已知的抗腫瘤藥或治療方式聯(lián)合，比如聯(lián)合靶向治療、化療等。

“PD－1聯(lián)合治療將是腫瘤治療的有效方向。從策略角度來說，基于全球范圍內(nèi)已有的數(shù)據(jù)選擇適應癥和聯(lián)合治療方案，或者用兩款已經(jīng)上市的產(chǎn)品進行組合，我們可以更快地將其推向臨床，惠及更多患者，從市場的角度來說也可以達成適應癥的快速擴展。”李寧表示。

但這個策略并不能解決所有問題，即使標準的聯(lián)合治療能夠在一定程度上提高有效率，但還是在50％左右，“要有更高標準的話，就需要不同的創(chuàng)新。”李寧認為，他們需要做一些沒有人做過的創(chuàng)新，選擇與PD－1抑制劑有互補作用的新領(lǐng)域產(chǎn)品。在這一層面，君實自主研發(fā)的BTLA與PD－1的聯(lián)合治療是一大亮點。

2019年4月，君實研發(fā)的有關(guān)針對B－和T－淋巴細胞衰減因子（BTLA）的重組人源化單克隆抗體注射液臨床試驗獲得FDA批準，這是全球范圍內(nèi)首個進入臨床試驗階段的 BTLA抗體。在此基礎(chǔ)上，君實的檢查點抑制劑創(chuàng)新管線，已從同類創(chuàng)新向全球首創(chuàng)進軍。

據(jù)透露，目前君實已經(jīng)在美國著手BTLA單藥、PD－1與BTLA聯(lián)合治療研究。基于在BTLA臨床研究上的優(yōu)勢，君實有望在PD－1與BTLA聯(lián)合療法上實現(xiàn)全球領(lǐng)先。

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