創新藥世界，總是充滿著顛覆與反轉。

2025年，曾被寄予厚望的白介素-33（IL-33）靶點，在慢性阻塞性肺病（COPD）的戰場上遭遇了徹骨寒冬。此前多家跨國藥企巨頭相繼在關鍵III期臨床試驗中折戟，交出的是一份“一勝一負”乃至徹底失敗的答卷。這條一度被視為攻克COPD廣譜炎癥“上游鑰匙”的黃金通路，驟然被厚重的疑云籠罩。就在所有人失望、質疑，大幅降低IL-33靶點的預期之際，一個顛覆性反轉誕生了。

2026年3月至4月，阿斯利康先后宣布其靶向IL-33的單克隆抗體Tozorakimab，在OBERON、TITANIA及MIRANDA三項關鍵III期試驗中，全部獲得陽性結果。

創新藥打破質疑的唯一鐵律，向來是無可辯駁的臨床證據。區別于傳統生物制劑的人群限制，Tozorakimab展現出令人矚目的廣譜效力：覆蓋既往與當前吸煙者，跨越所有血嗜酸性粒細胞水平與肺功能分級。其以潛在全球首創（First in class）之姿，直指COPD治療最核心的未滿足需求——遏制急性加重。正因如此，在海外分析師看來，這能夠支持Tozorakimab沖刺30億至50億美元的年銷售峰值。

更重要的是，在IL-33靶點因接連失利而深陷信任危機之時，Tozorakimab不單是一款創新藥的臨床突破，更是一次針對整個靶點價值的強力正名與驗證。

對于患者而言，當傳統吸入療法已觸及天花板，Tozorakimab帶來的，是從“控制癥狀”邁向“修正疾病”的范式變革曙光。而這場深刻變革的支點，正是那個曾經被重重懷疑的靶點——IL-33。

01 IL-33靶點的折戟與救贖

COPD作為全球第三大致死疾病，全球患者規模約4億人，中國患者近1億，死亡人數占全球30%以上，是威脅國民健康的核心慢病之一。

由于COPD發病機制較復雜，疊加進展緩慢、可反復急性加重的特點，又被稱為“沉默的殺手”。目前，支氣管擴張劑、糖皮質激素是慢阻肺病常用的治療方案，通常二聯、三聯使用，三聯吸入治療（ICS/LABA/LAMA）是慢阻肺病治療的標準治療方案之一。但仍有大量患者面臨急性加重風險，約70%三聯治療的患者在一年內仍會出現至少一次中重度急性加重，超過40%的患者咳嗽、咳痰、呼吸困難等癥狀持續存在。

巨大的未滿足臨床需求，讓全球藥企持續探索新靶點。而在探索征服COPD的道路上，IL-33靶點曾承載著行業最大的期待。

國際呼吸學界共識認為，在慢性氣道疾病中，由氣道上皮損傷釋放的IL-33等“警報素”，參與急性加重的發生，并與氣道炎癥放大、黏液分泌異常及上皮結構重塑等病理過程相關。并且，作為更上游的靶點，它有望覆蓋更廣泛的炎癥類型，超越單一的Th2炎癥，從而惠及龐大的患者群體。多家大藥企紛紛布局IL-33/ST2通路，試圖攻克這一核心靶點。

然而，臨床轉化之路總是充滿荊棘。

2025年5月IL-33單抗Itepekimab，在兩項III期研究中一勝一負。AERIFY-1研究在已戒煙的患者中獲得成功，將急性加重率降低了27%；但AERIFY-2研究（入組當前及既往吸煙者）卻未能達到主要終點。一勝一負的結果，首次將“吸煙狀態”這一患者異質性因素，擺在了整個行業面前。

寒意迅速蔓延。同年7月，靶向IL-33受體ST2的單抗Astegolimab，在一項未限制吸煙狀態的III期研究ARNASA中失敗，未能顯示出顯著療效。

巨頭接連的失敗，讓市場情緒墜入冰點。IL-33這個被視為破局關鍵的明日之星，一度被貼上了“科學假設成立、臨床轉化困難”的標簽，靶點的價值遭到空前質疑。

正如前文所說，在行業低谷期，阿斯利康Tozorakimab則以三項關鍵III期試驗全線陽性的結果，完成了對 IL-33靶點的救贖與正名。

其中，OBERON和TITANIA兩項III期試驗的初步陽性結果顯示，在主要研究人群（既往吸煙者）以及總體人群（包括既往和當前吸煙者，且涵蓋所有血嗜酸性粒細胞水平和不同肺功能嚴重程度分級的患者）中，與安慰劑組相比，Tozorakimab降低了患者年中重度急性加重率。

最新發布的MIRANDA研究結果顯示，Tozorakimab同樣在主要研究人群與總體人群中，在降低COPD年中重度急性加重率方面顯示出統計學顯著性和臨床意義上的改善。連續三項臨床研究的陽性結果，進一步驗證了Tozorakimab不同給藥間隔（每兩周一次/每四周一次）給患者帶來的臨床獲益。與此同時，Tozorakimab的總體耐受性和安全性良好。阿斯利康計劃在后續召開的醫學會議上公布OBERON和TITANIA的全部結果。

Tozorakimab的成功，不僅會為數億COPD患者帶去新的選擇，更是一場信心的逆轉，通過關鍵的臨床證據，驅散了籠罩在IL-33靶點上方的陰霾。

02 雙重機制的精準打擊

那么，在一個看似“此路不通”的戰場上，為何Tozorakimab能夠披荊斬棘，成功登頂？這種看似“意外”的勝利絕非偶然，而是一場基于對疾病生物學更深層理解的、“機制先行”的精準爆破。Tozorakimab的成功，核心源于對IL-33靶點機制層面的深度突破，進而實現了全人群覆蓋的廣譜療效，這是區別于同類藥物的核心差異化優勢，二者共同構筑了藥物的臨床壁壘。

從作用機制來看，Tozorakimab實現了對IL-33信號的精準雙重調控，直擊COPD核心病理機制。這源于其獨有的飛摩爾級超高親和力，以及對IL-33不同活性形態的中和能力。

具體來說，IL-33與其天然受體ST2的結合親和力極高（約90 fM），這意味著抗體必須擁有更強的結合力才能有效競爭。Tozorakimab通過定向進化技術，將親和力提升至飛摩爾級別，結合速率極快，能在IL-33釋放的瞬間迅速中和。

憑借飛摩爾級的超高親和力，Tozorakimab不僅能強力中和還原型IL-33，阻斷經典促炎通路，減輕氣道炎癥反應；顛覆性在于，它能牢牢捕獲并穩定還原型IL-33，防止其被氧化“叛逃”，進而打破氧化型IL-33介導的黏液失調病理循環，改善氣道上皮修復障礙。

這種“雙重阻斷”的作用機制，正對應COPD最核心的兩大病理生理特征：復雜炎癥和黏液高分泌。這也解釋了為何它對當前吸煙者同樣有效，并最終突破了同類藥物的療效局限。

從臨床覆蓋來看，無亞群限制的廣譜療效，無疑是Tozorakimab最具突破性的創新優勢。當前COPD生物制劑多局限于高嗜酸粒細胞等特定亞型患者，新藥臨床試驗也存在對患者分層、限定特定亞群（如僅限已戒煙者或高嗜酸粒細胞患者）的情況，Tozorakimab的三項III期研究則均未對患者設置人群限制：同時納入既往吸煙者與當前吸煙者，覆蓋所有血嗜酸性粒細胞水平，以及所有肺功能嚴重程度分級。

這意味著，Tozorakimab從臨床設計之初，瞄準的就是真實世界中高度異質、復雜的全體患者圖譜。這能夠直擊COPD異質性的臨床痛點，讓占比超三分之二、無藥可用的非嗜酸粒細胞表型患者首次獲得治療選擇，也讓藥物具備了惠及更廣泛患者群體的潛力。

正如海外分析師所言，這種廣泛的療效可以支撐起Tozorakimab年收入峰值達30億至50億美元的預期，并在未來肺部疾病的治療中發揮重要作用。

03 從臨床突破到醫療與社會價值的重構

Tozorakimab這樣一款潛在全球首創藥物的臨床突破，有望重構COPD治療的臨床價值與社會意義，為患者、醫療系統乃至呼吸領域研發帶來深遠影響。

對于數億深陷“急性加重”恐懼的COPD患者而言，Tozorakimab代表著一份切實的新希望。正如前文所說，現有標準三聯吸入療法下，高達70%的患者每年仍難逃急性加重的折磨，而每一次加重都意味著肺功能的永久性丟失和生活質量的斷崖式下跌。

研究表明，一次需要住院的重度急性加重后，患者后續再次發生急性加重的風險升高，肺功能出現進行性、不可逆的下降，且急性加重后嚴重心血管事件或死亡風險均增加。僅50%的COPD患者在首次嚴重加重后能存活超過3.5年。

而Tozorakimab從根源降低急性加重風險，不僅能緩解癥狀，更有望延緩疾病進程、降低死亡風險，為患者帶來長期生存獲益。

對于不堪重負的醫療系統而言，Tozorakimab意味著一個減輕巨大經濟負擔的契機。在中國，COPD人均經濟成本約6683元，急性加重占據大頭。有研究指出，與急性加重相關的直接醫療費用占COPD總醫療費用的比例高達45%-70%。

并且，每一次患者急性加重導致的住院，不僅會帶來持續性醫療資源消耗和醫療支出壓力，還意味著家庭照護需求、誤工與勞動力損失增加。

這種情況，一款能顯著降低中重度急性加重率，尤其是預防需住院治療的重度加重的藥物，直接效益是大幅減少相關住院事件，這將直接轉化為醫療支出的節約，為醫療系統“減負”的同時，還對緩解患者家庭與社會層面的間接經濟負擔也有重要意義。

正因此，在人口老齡化、慢病負擔日益加劇的背景下，Tozorakimab所引領的COPD治療范式變革，其醫療系統和社會價值不言而喻。

更進一步，對于整個呼吸疾病治療領域而言，Tozorakimab的成功完成了一次關鍵的“范式驗證”。 它證明了，針對COPD這樣的復雜多因素疾病，回歸發病機制的最上游，通過精準的多重機制干預，是能夠取得突破的。這也為后續更多創新靶點和療法的開發注入了強心劑。

04總結

當一款創新療法能夠同時回答科學的質疑、臨床的難題和社會的期待時，那么，它將不再僅僅是一款藥物。Tozorakimab的成功，是創新藥研發回歸科學本質的典型范本。其以扎實的機制研究、嚴謹的臨床設計，兌現了 IL-33靶點的臨床價值，最終也將兌現為對COPD患者臨床需求、生命質量的切實回應。

事實上，在COPD領域，阿斯利康正憑借其科學領導力，構建一個覆蓋全病程、多機制的立體化治療版圖：從標準三聯吸入治療，到新型吸入制劑、再到靶向上游炎癥通路的生物制劑全覆蓋的治療方案。

此次，Tozorakimab的突破性成功，不僅是阿斯利康在關鍵疾病通路上的又一次率先突破，更進一步夯實了其在COPD乃至整個呼吸疾病領域的創新引領地位。立足長遠，阿斯利康的布局也早已突破單純的產品創新視角，而是希望覆蓋不同疾病階段、不同嚴重程度的COPD患者，持續推動治療范式從癥狀控制向疾病修飾、延緩病程的方向升級，助力COPD診療格局革新，讓更多患者從真正意義上擺脫這一“沉默殺手”的長期威脅。

       原文標題 : AZ領跑IL-33：潛在“全球首創”迎積極結果，為廣泛COPD人群帶來新希望