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LAG-3又塌房了

2026-03-20 11:41

LAG-3又塌房了。

3月13日，Immutep宣布，其可溶性LAG-3蛋白efti聯(lián)合K藥用于非小細(xì)胞肺癌一線治療的Ⅲ期研究因療效不佳提前終止，公司股價(jià)單日暴跌近90%。

市場反應(yīng)如此劇烈，原因在于這不僅是一項(xiàng)臨床失敗，更是一次預(yù)期崩塌。

單從靶點(diǎn)來看，LAG-3并不算失敗。至少，該靶點(diǎn)已誕生重磅藥物。BMS的LAG-3/PD-1雙抗組合Opdualag（Relatlimab+Nivolumab）已在一線黑色素瘤適應(yīng)癥獲批上市，2025年其全球銷售額達(dá)到11.85億美元。

只是，免疫療法的光環(huán)，注定這樣的銷售額遠(yuǎn)不足以滿足市場期待。市場希望LAG-3能挺進(jìn)更大的治療領(lǐng)域。

也正因此，市場對Immutep在非小細(xì)胞肺癌領(lǐng)域的探索寄予厚望。

但隨著此次臨床項(xiàng)目宣告終止，市場不只是對efti感到失望，LAG-3靶點(diǎn)的未來或許也需要重新審視。

/ 01 /Immutep的“意外”

“鑒于efti在其他所有臨床試驗(yàn)中的表現(xiàn)，我們對無效性分析的結(jié)果感到非常失望和驚訝。”這是Immutep公司對該臨床結(jié)果的表態(tài)，其實(shí)也是市場的一致性評價(jià)。

之所以感到意外，很大程度上在于efti此前的臨床表現(xiàn)相當(dāng)亮眼。

與傳統(tǒng)的LAG-3抗體不同，efti是一種可溶性LAG-3蛋白，通過與MHCII結(jié)合來主動(dòng)激活抗原遞呈細(xì)胞，從而增強(qiáng)T細(xì)胞免疫反應(yīng)，理論上，這種機(jī)制能夠放大抗腫瘤免疫應(yīng)答。

這一機(jī)制差異也被認(rèn)為可能繞開此前LAG-3抗體在實(shí)體瘤中的瓶頸，其早期臨床數(shù)據(jù)表現(xiàn)也確實(shí)爭氣。

從TACTI-002試驗(yàn)中拆分的一組數(shù)據(jù)顯示，efti聯(lián)合K藥在未經(jīng)治療的不可切除或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者中取得了不錯(cuò)的療效。在114名患者的治療中，ORR達(dá)到40.4%，對比K藥提升了近1倍。

更關(guān)鍵的是，該試驗(yàn)患者入組未按照PD-L1表達(dá)水平篩選，約75%的入組患者PD-L1評分低于50%。對于PD-L1表達(dá)較低甚至陰性（CPS<1）的患者而言，這一結(jié)果顯得尤為重要，因?yàn)檫@類患者通常難以從PD-1單藥治療中獲益，一直被視為免疫治療的相對空白人群。

在針對頭頸鱗狀細(xì)胞癌的TACTI-003研究中，efti在PD-L1陰性患者的治療潛力再次被驗(yàn)證。整體上，efti聯(lián)合K藥組合ORR達(dá)到32.8%，對比K藥單藥26.7%顯著提高，而在K藥不適用的陰性患者人群，聯(lián)合用藥ORR也達(dá)到了26.9%。

在這樣的背景下，關(guān)鍵性TACTI-004研究被寄予厚望。在合作方阿斯利康的協(xié)助下，臨床試驗(yàn)推進(jìn)速度也相當(dāng)迅速。發(fā)布終止公告之前，756名目標(biāo)患者的入組進(jìn)度已經(jīng)過半。

可以說，TACTI-004研究的預(yù)期被拉滿了，但現(xiàn)實(shí)很殘酷。

“根據(jù)對現(xiàn)有安全性和有效性數(shù)據(jù)的審查，獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會(huì)建議因試驗(yàn)無效而終止試驗(yàn)”。

TACTI-004研究納入的是PD-L1表達(dá)0%—100%的全人群患者，但在已入組半數(shù)的情況下仍建議終止試驗(yàn)，基本宣告efti一線治療NSCLC已無可能。

盡管NSCLC受限，公司也并沒有放棄該藥，HR+/HER2-轉(zhuǎn)移性乳腺癌和三陰性乳腺癌的3期臨床仍在進(jìn)行。但失去了肺癌這個(gè)腫瘤免疫治療大市場，efti的潛力受限。

更難以接受的是，市場對efti的療效提出了質(zhì)疑。GlobalData的腫瘤和血液學(xué)分析師BiswajitPodder表示，在NSCLC試驗(yàn)中停止試驗(yàn)對Immutep來說是一個(gè)“重大挫折”。

/ 02 /走不出黑色素瘤

一度，LAG-3被寄予厚望。

LAG-3靶點(diǎn)早在1990年便已經(jīng)被科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，距離現(xiàn)在已經(jīng)過去30年。這也使得，醫(yī)學(xué)界對于LAG-3有了一些共識。

首先，LAG-3作為一種免疫反應(yīng)的負(fù)調(diào)節(jié)因子，它與抑制T細(xì)胞活化和細(xì)胞因子分泌有關(guān)，誘導(dǎo)免疫穩(wěn)態(tài);因此，它有可能成為一個(gè)有前途的免疫檢查點(diǎn)。

其次，LAG-3表達(dá)已在多種類型的癌癥中得到證實(shí)，即結(jié)直腸癌、胃癌、乳腺癌，甚至胰腺癌，這與它們的預(yù)后密切相關(guān)。這意味著，LAG-3的應(yīng)用范圍比較廣。

更重要的是，越來越多的臨床前和臨床證據(jù)強(qiáng)調(diào)了LAG-3阻斷作為增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)的可行策略的潛力，特別是Opdualag的成功獲批證實(shí)了LAG-3和PD-1聯(lián)合阻斷能夠帶來治療益處。

在上述邏輯下，市場一度對LAG-3充滿期待。只是，截止目前，LAG-3最成功的案例仍是黑色素瘤。

唯一獲批藥物Opdualag僅憑單一適應(yīng)癥，2025年銷售額達(dá)到了11.85億美元。但自2022年獲批以來，該藥無新增適應(yīng)癥獲批，甚至其針對黑色素瘤的輔助治療的3期臨床也沒有達(dá)到主要終點(diǎn)。

一系列的臨床失利，也讓行業(yè)重新審視LAG-3是不是被高估了。

/ 03 /是不是被高估了？

事實(shí)上，從早期實(shí)驗(yàn)研究到臨床實(shí)踐都可以看到，LAG-3單藥療效一般。

如MC38和Sa1N腫瘤小鼠模型中，LAG3單藥治療效果甚微，僅能輕微抑制腫瘤生長，而腫瘤清除率極低。只有在與PD-1同時(shí)阻斷時(shí)，才會(huì)出現(xiàn)一定程度的協(xié)同作用。

另一項(xiàng)臨床試驗(yàn)分析了PD-1和/或LAG-3先導(dǎo)療法在轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的表現(xiàn)，結(jié)果顯示先導(dǎo)入LAG-3，后引入PD-1抑制作用有限，反過來卻生效。

顯然LAG-3的定位更像是PD-1抑制劑的“搭檔”，而不是單獨(dú)驅(qū)動(dòng)療效的開關(guān)。

這也導(dǎo)致LAG-3的有效適應(yīng)癥比PD-1要窄得多。目前來看，其潛在優(yōu)勢可能集中在少數(shù)免疫敏感腫瘤，例如黑色素瘤、頭頸癌以及部分乳腺癌亞型。但這部分患者當(dāng)前靶向藥選擇藥物競爭激烈，市場空間有限。

而在免疫治療競爭最激烈的肺癌領(lǐng)域，上述臨床結(jié)果已經(jīng)證明，除非是特定的PD-L1高表達(dá)患者，否則LAG-3很難帶來改善，更別提差異性的突破。

更深層的問題可能來自機(jī)制本身。

現(xiàn)有研究認(rèn)為LAG-3的表達(dá)還受到多種酶的調(diào)控，其中金屬蛋白酶ADAM10和ADAM17能夠切割細(xì)胞表面的LAG-3，使其以可溶形式脫落。這種動(dòng)態(tài)變化使得LAG-3在不同腫瘤微環(huán)境中的表現(xiàn)不同，一些觀點(diǎn)認(rèn)為這會(huì)影響LAG-3在控制T細(xì)胞活化發(fā)揮的負(fù)調(diào)控作用。

另一個(gè)關(guān)鍵問題則是LAG-3的配體，雖然MHCII類分子是LAG-3的核心配體，但其他配體在調(diào)節(jié)LAG-3表達(dá)后是否會(huì)激活進(jìn)而影響抗癌作用有待進(jìn)一步考量。

鑒于當(dāng)前的理論基礎(chǔ)以及臨床表現(xiàn)，LAG-3的市場預(yù)期，可能需要被重新審視。

/ 04 /總結(jié)

事實(shí)上，LAG-3當(dāng)前的處境其實(shí)并不孤立。

在PD-1之后，整個(gè)免疫治療領(lǐng)域都在尋找“第二代免疫檢查點(diǎn)”。無論是LAG-3，還是TIGIT、CTLA-4都曾被寄予厚望，但現(xiàn)實(shí)是，這些IO-2.0靶點(diǎn)在多個(gè)關(guān)鍵適應(yīng)癥中推進(jìn)得都不算順利。

或許，這也在進(jìn)一步提醒市場，無論是機(jī)制探索、藥物設(shè)計(jì)，還是適應(yīng)癥選擇，IO2.0的探索的關(guān)鍵，還是要找到屬于自己的最佳位置。

原文標(biāo)題 : LAG-3又塌房了