激活分子靶點(diǎn)可逆轉(zhuǎn)衰老的多個(gè)特征

2024-06-24 16:44

研究人員在臨床前模型中發(fā)現(xiàn)了減輕與年齡相關(guān)的炎癥并改善大腦和肌肉功能的分子。

得克薩斯大學(xué)安德森癌癥中心

6月21日消息

得克薩斯大學(xué)安德森癌癥中心（University of Texas MD Anderson Cancer Center，UT MDA）的研究人員已經(jīng)證明，在臨床前模型中，通過(guò)治療恢復(fù)端粒酶的一個(gè)特定亞單位的“年輕”水平，可以顯著減少衰老的體征和癥狀。如果這些發(fā)現(xiàn)在臨床研究中得到證實(shí)，可能對(duì)阿爾茨海默病、帕金森病、心臟病和癌癥等與年齡相關(guān)的疾病有治療意義。

近日發(fā)表在《細(xì)胞》（Cell）雜志上的這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)了一種小分子化合物，它可以恢復(fù)端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶（TERT）的生理水平，而 TERT 在正常情況下會(huì)隨著年齡的增長(zhǎng)而受到抑制。在老年實(shí)驗(yàn)室模型中維持 TERT 水平可減少細(xì)胞衰老和組織炎癥，刺激新神經(jīng)元形成，改善記憶，并增強(qiáng)神經(jīng)肌肉功能，從而提高力量和協(xié)調(diào)能力。

研究于2024年6月21日發(fā)表在《Cell》（最新影響因子：64.5）雜志上

研究表明，TERT 的功能不僅是延長(zhǎng)端粒，而且還作為轉(zhuǎn)錄因子影響許多基因的表達(dá)，這些基因指導(dǎo)神經(jīng)發(fā)生、學(xué)習(xí)和記憶、細(xì)胞衰老和炎癥。

通訊作者、癌癥生物學(xué)教授、醫(yī)學(xué)博士 Ronald DePinho 說(shuō)：“TERT 的表觀(guān)遺傳抑制在細(xì)胞衰退中起著主要作用，在衰老開(kāi)始時(shí)，通過(guò)調(diào)節(jié)與學(xué)習(xí)、記憶、肌肉表現(xiàn)和炎癥有關(guān)的基因。通過(guò)藥物恢復(fù)年輕時(shí) TERT 水平，我們對(duì)這些基因的表達(dá)進(jìn)行了重新編程，從而改善了認(rèn)知和肌肉表現(xiàn)，同時(shí)消除了與許多年齡相關(guān)疾病相關(guān)的特征。"

TERT缺失通過(guò)多種機(jī)制與衰老相關(guān)

衰老與影響功能和生理衰退的各種表觀(guān)遺傳變化相關(guān)。衰老的標(biāo)志之一是端粒逐漸縮短，端粒是幫助維持其穩(wěn)定性的染色體末端結(jié)構(gòu)。自由基也可以修飾和損害端粒序列。

當(dāng)端粒變得非常短或被修飾時(shí)，它們會(huì)觸發(fā)持續(xù)的 DNA 損傷反應(yīng)，這可能導(dǎo)致細(xì)胞衰老——在這種現(xiàn)象中，細(xì)胞釋放炎癥因子，導(dǎo)致組織損傷，促進(jìn)衰老和癌癥。

端粒酶是一種蛋白質(zhì)復(fù)合物，負(fù)責(zé)合成和延長(zhǎng)端粒。然而，由于 TERT 的表觀(guān)遺傳沉默，其活性隨著時(shí)間的推移而降低，特別是在自然衰老或阿爾茨海默病和其他年齡相關(guān)疾病開(kāi)始時(shí)。

DePinho 實(shí)驗(yàn)室之前的研究表明，體內(nèi) TERT 基因的失活會(huì)導(dǎo)致過(guò)早衰老，而這可以通過(guò) TERT 的再激活來(lái)逆轉(zhuǎn)。研究人員還觀(guān)察到，某些細(xì)胞，如神經(jīng)元和心肌細(xì)胞，在沒(méi)有進(jìn)行合成端粒所需的正常細(xì)胞分裂的情況下，就恢復(fù)了活力。

他們的觀(guān)察促使他們假設(shè) TERT 除了合成端粒外還有其他功能，并且端粒酶的整體水平在衰老過(guò)程中很重要。基于這些發(fā)現(xiàn)，由 DePinho 和第一作者Hong Seok Shim 博士領(lǐng)導(dǎo)的研究人員致力于開(kāi)發(fā)一種恢復(fù) TERT 水平的藥物。

小分子恢復(fù)TERT水平，逆轉(zhuǎn)衰老的標(biāo)志

對(duì)超過(guò) 650,000 種化合物進(jìn)行的高通量篩選發(fā)現(xiàn)了一種小分子 TERT 激活化合物（TAC），該化合物從表觀(guān)遺傳學(xué)角度解除對(duì) TERT 基因的抑制，并恢復(fù)年輕細(xì)胞中存在的生理性表達(dá)。

在與 75 歲以上成人相當(dāng)?shù)呐R床前模型中，TAC 治療 6 個(gè)月使海馬(記憶中樞)形成了新神經(jīng)元，并改善了認(rèn)知測(cè)試中的表現(xiàn)。此外，與學(xué)習(xí)、記憶和突觸生物學(xué)相關(guān)的基因增加，這與 TERT 與調(diào)節(jié)多種基因的轉(zhuǎn)錄因子復(fù)合物相互作用和控制活性的能力一致。

TAC 治療還顯著減輕了血液和組織樣本中的炎癥(與多種疾病相關(guān)的與年齡相關(guān)的炎癥標(biāo)志物增加)，并通過(guò)抑制 p16 基因(一種關(guān)鍵的衰老因子)消除了衰老細(xì)胞。

在這些模型中，TAC 改善了神經(jīng)肌肉功能、協(xié)調(diào)性、握力和速度，逆轉(zhuǎn)了肌肉減少癥(肌肉量、力量和表現(xiàn)隨年齡增長(zhǎng)而自然惡化的一種疾病)。

此外，TAC 處理人類(lèi)細(xì)胞系增加了端粒合成，減少了端粒 DNA 損傷信號(hào)，并延長(zhǎng)了這些細(xì)胞的增殖潛能，證明了 TAC 在離體人類(lèi)模型中的活性。

這些臨床前結(jié)果令人鼓舞，因?yàn)?TAC 很容易被包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)在內(nèi)的所有組織吸收。然而，需要進(jìn)一步的研究來(lái)適當(dāng)?shù)卦u(píng)估其在長(zhǎng)期治療策略中的安全性和活性，” DePinho 說(shuō)。然而，我們對(duì)驅(qū)動(dòng)衰老過(guò)程的分子機(jī)制的深入理解已經(jīng)揭示了可行的藥物靶點(diǎn)，使我們能夠探索阻斷各種主要年齡相關(guān)慢性疾病的病因的機(jī)會(huì)。

創(chuàng)立于1941年的得克薩斯大學(xué)安德森癌癥中心

參考文獻(xiàn)

Source：University of Texas M. D. Anderson Cancer Center

Activating molecular target reverses multiple hallmarks of aging

Reference：

Hong Seok Shim, Jonathan Iaconelli, Xiaoying Shang, Jiexi Li, Zheng D. Lan, Shan Jiang, Kayla Nutsch, Brittney B. Beyer, Luke L. Lairson, Adam T. Boutin, Michael J. Bollong, Peter G. Schultz, Ronald A. DePinho. TERT activation targets DNA methylation and multiple aging hallmarks. Cell, 2024; DOI: 10.1016/j.cell.2024.05.048

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