聯(lián)合療法發(fā)掘中性粒細(xì)胞的抗腫瘤活性

2023-02-23 14:36

中性粒細(xì)胞在腫瘤中發(fā)現(xiàn)的所有白細(xì)胞中占相當(dāng)大的比例，對(duì)促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)和隨后的轉(zhuǎn)移過(guò)程至關(guān)重要。在大多數(shù)癌癥類(lèi)型中，腫瘤中的高中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)通常與化療和放射治療的不良反應(yīng)有關(guān)，但結(jié)直腸癌、胃癌和卵巢癌癥除外，中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)增加與化療反應(yīng)更好相關(guān)。這種預(yù)后的差異可能歸因于中性粒細(xì)胞表型的異質(zhì)性和腫瘤微環(huán)境中中性粒細(xì)胞定位的差異。

最近使用單細(xì)胞RNA測(cè)序的臨床前和臨床研究，揭示了中性粒細(xì)胞一系列不同的細(xì)胞狀態(tài)和功能。這些研究表明，具有不同功能的腫瘤中性粒細(xì)胞可廣泛區(qū)分為抗腫瘤或促腫瘤表型。此外，這些研究還表明中性粒細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中改變了轉(zhuǎn)錄表型。因此，這些發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了中性粒細(xì)胞在控制癌癥治療效果中的作用，以中性粒細(xì)胞為靶點(diǎn)可能是治療癌癥的一種新方法。

目前正在試驗(yàn)的針對(duì)腫瘤前中性粒細(xì)胞活性的臨床干預(yù)措施側(cè)重于限制中性粒細(xì)胞遷移和減少中性粒細(xì)胞數(shù)量，以消除其免疫抑制作用。然而，這些治療不分青紅皂白地針對(duì)中性粒細(xì)胞，使患者容易受到因中性粒細(xì)胞缺乏而引起的感染。此外，有大量證據(jù)表明，中性粒細(xì)胞可根據(jù)局部環(huán)境參與抗腫瘤活性。早期的研究表明，膀胱癌中由卡介苗（BCG）免疫治療激活的中性粒細(xì)胞可轉(zhuǎn)變?yōu)榭鼓[瘤表型。

在本月的《Cancer Cell》中斯坦福大學(xué)的研究人員發(fā)表了“Neutrophil－activating therapy for the treatment of cancer”的文章。他們利用由腫瘤壞死因子（TNF）、抗CD40單克隆抗體和腫瘤特異性結(jié)合抗體組成的聯(lián)合療法，表明這種組合可以刺激中性粒細(xì)胞的抗腫瘤活性。他們進(jìn)一步證明，該方法可導(dǎo)致免疫活性小鼠中多種不同腫瘤類(lèi)型的粒細(xì)胞增多、中性粒細(xì)胞激活和中性粒細(xì)胞遷移增加。

一個(gè)關(guān)鍵的發(fā)現(xiàn)是，用其中一種或兩種抗體治療并不能根除腫瘤；一個(gè)完整的三組分中性粒細(xì)胞活化療法是有效消除腫瘤所必需的。聯(lián)合治療通過(guò)多步驟機(jī)制發(fā)揮作用，包括TNF作為刺激中性粒細(xì)胞募集的促炎細(xì)胞因子、抗CD40單克隆抗體作為增強(qiáng)粒細(xì)胞生成和細(xì)胞毒性殺傷的免疫激動(dòng)劑，以及抗gp75抗體作為促進(jìn)FcγR介導(dǎo)的抗體依賴(lài)性細(xì)胞毒性（ADCC）的腫瘤結(jié)合抗體。中性粒細(xì)胞激活療法誘導(dǎo)補(bǔ)體級(jí)聯(lián)的激活，導(dǎo)致C5a的產(chǎn)生。C5a信號(hào)通過(guò)C5AR1激活中性粒細(xì)胞合成白三烯B4（LTB4），其驅(qū)動(dòng)腫瘤微環(huán)境中的黃嘌呤氧化酶（XO）活性。XO產(chǎn)生的ROS（活性氧）在腫瘤細(xì)胞中誘導(dǎo)氧化損傷和細(xì)胞死亡，最終不僅清除了已建立的腫瘤，而且導(dǎo)致轉(zhuǎn)移性腫瘤的根除。

值得注意的是，這種中性粒細(xì)胞活化療法也被發(fā)現(xiàn)可以激活樹(shù)突狀細(xì)胞和T細(xì)胞。因此，這種腫瘤殺傷作用是否只是中性粒細(xì)胞的間接作用，而不是直接作用？這個(gè)問(wèn)題研究人員也在文中做了回答，他們?cè)赥細(xì)胞缺乏的Rag2?／?小鼠模型中進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)，確定腫瘤根除不依賴(lài)于T細(xì)胞，只要存在中性粒細(xì)胞就可以進(jìn)行。總之，這項(xiàng)研究的發(fā)現(xiàn)提供了證據(jù)，證明中性粒細(xì)胞可以重定向以發(fā)揮抗腫瘤活性，即使在通常免疫抑制的腫瘤微環(huán)境中也是如此。

這項(xiàng)工作為利用中性粒細(xì)胞進(jìn)行抗癌治療提供了一個(gè)有效的策略。隨著我們對(duì)中性粒細(xì)胞在發(fā)育過(guò)程中的異質(zhì)性、在組織水平上的適應(yīng)性和功能多樣性有了更深入的了解，這將為合理設(shè)計(jì)激發(fā)中性粒細(xì)胞活性的治療方法提供關(guān)鍵信息，從而實(shí)現(xiàn)利用中性粒細(xì)胞治療癌癥或各種其他炎癥相關(guān)疾病。

參考文獻(xiàn)：

1．Neutrophil－activatingtherapy for the treatment of cancer． Cancer Cell．2023 Feb13；41（2）：356－372

2． Firingup neutrophil anti－tumor immunity with cocktails． Cancer Cell．2023 Feb13；41（2）：227－229

原文標(biāo)題 : 聯(lián)合療法發(fā)掘中性粒細(xì)胞的抗腫瘤活性