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小藥談腫瘤免疫之EZH2

2021-07-12 09:00

需要解決的問題

EZH2在B細(xì)胞生物學(xué)中的作用是如何與TME和抗腫瘤免疫相關(guān)聯(lián)的？EZH2在B細(xì)胞形成生發(fā)中心和轉(zhuǎn)變成漿細(xì)胞的過程中具有重要的作用。由于第三級(jí)淋巴結(jié)構(gòu)的形成可能是某些腫瘤的積極預(yù)后指標(biāo)，進(jìn)一步的研究需要確定在腫瘤發(fā)展的背景下抑制EZH2是否可以調(diào)節(jié)TME中淋巴器官的B細(xì)胞對(duì)腫瘤的反應(yīng)。

EZH2抑制如何影響形成TME的非免疫區(qū)，如腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAFs）？CAFs由參與組織重構(gòu)以支持癌癥侵襲和轉(zhuǎn)移的異質(zhì)細(xì)胞群組成。CAFs通過促進(jìn)骨髓源性抑制細(xì)胞（MDSCs）、TAMs和Tregs等抑制細(xì)胞，并通過根除Teff細(xì)胞和抑制NK細(xì)胞，支持TME內(nèi)的免疫耐受。因此，CAFs是形成TME的主要參與者，可能有利于癌癥的進(jìn)展。關(guān)于EZH2和CAFs在TME中的作用，有一些有限且相互沖突的數(shù)據(jù)。為了最大限度地發(fā)揮EZH2抑制的TME調(diào)節(jié)潛力，了解EZH2在CAFs中在各種適應(yīng)癥中的作用是很重要的。

在不同的TME環(huán)境下，EZH2抑制是如何影響髓系細(xì)胞的？在TME內(nèi)釋放抗腫瘤髓系細(xì)胞的方法可能會(huì)拓寬免疫治療的廣度。鑒于關(guān)于EZH2在這些細(xì)胞中的作用以及EZH2在該領(lǐng)域中相互矛盾的報(bào)道，闡明EZH2抑制對(duì)TME內(nèi)髓系細(xì)胞的影響至關(guān)重要；這可能有助于了解EZH2i與ICB和／或骨髓靶向免疫治療方法的潛在聯(lián)合治療。

EZH2i＋I(xiàn)CB的最佳組合是什么？需要更多的臨床前實(shí)驗(yàn)，以確定對(duì)于ICB有保證的最有效的EZH2i治療計(jì)劃。例如，最初使用EZH2i治療可能會(huì)使TME更有效地進(jìn)行ICB，而持續(xù)的EZH2i治療可能會(huì)導(dǎo)致TME中某些細(xì)胞類型的負(fù)反饋回路。重要的是要增加我們對(duì)EZH2i對(duì)TME內(nèi)其他細(xì)胞亞群的影響的理解。這些臨床前數(shù)據(jù)以及目前EZH2i試驗(yàn)中對(duì)TIL的全面評(píng)估可以為優(yōu)化聯(lián)合用藥方案提供有價(jià)值的信息。

除了與ICB聯(lián)合應(yīng)用外，EZH2抑制的潛力有多大？鑒于EZH2在多種免疫細(xì)胞類型中的作用，確定當(dāng)前哪些免疫腫瘤療法將受益于EZH2i的TME修飾作用是很重要的，EZH2抑制引起的腫瘤抗原呈遞和T細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)和活化的增加是否會(huì)增強(qiáng)CAR－T細(xì)胞治療或治療性癌癥疫苗的效果？更深入地了解TME的其他免疫成分是如何受到EZH2抑制的影響的，這將有助于臨床試驗(yàn)的合理設(shè)計(jì)。

展望

EZH2抑制的TME修飾潛力的復(fù)雜性和多樣性強(qiáng)調(diào)了合理的聯(lián)合免疫治療的必要性。確定EZH2抑制的各種TME修飾效應(yīng)如何在不同腫瘤類型的背景下增強(qiáng)免疫治療是至關(guān)重要的。一些小分子EZH2i的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，由于EZH2抑制既影響腫瘤細(xì)胞又影響TME，深入了解EZH2i在這些患者中的多重效應(yīng)可能有助于預(yù)測(cè)臨床反應(yīng)。此外，了解EZH2i的適應(yīng)癥特異性和患者特異性TME修飾作用可能會(huì)更好地指導(dǎo)合理的免疫治療組合。與目前的免疫治療方法一樣，EZH2i對(duì)TME的影響可能不僅針對(duì)不同的癌癥，而且對(duì)于同一種癌癥類型的個(gè)體，在設(shè)計(jì)聯(lián)合試驗(yàn)時(shí)考慮這一點(diǎn)是至關(guān)重要的。目前在臨床試驗(yàn)中正在研究的EZH2i一般耐受性良好，使它們成為有吸引力的聯(lián)合用藥伙伴。EZH2i和ICB的聯(lián)合試驗(yàn)正在出現(xiàn)，可以為未來的組合設(shè)計(jì)提供信息。免疫原性差、突變率低的腫瘤類型，包括前列腺癌、卵巢癌和乳腺癌，可能與聯(lián)合應(yīng)用EZH2抑制和ICB相關(guān)。此外，抑制EZH2與其他免疫治療方法，如CAR－T細(xì)胞治療和治療性癌癥疫苗的結(jié)合的潛力仍有待探索。我們還需要了解EZH2抑制如何影響研究較少的TME細(xì)胞類型，包括B細(xì)胞和癌相關(guān)成纖維細(xì)胞，以闡明這種治療策略擴(kuò)大ICB范圍的全部潛力。抑制EZH2明顯有潛力克服關(guān)鍵的ICB抵抗機(jī)制，如TME的免疫細(xì)胞浸潤(rùn)低、免疫抑制和抗原表達(dá)減少。EZH2抑制的多種TME修飾效應(yīng)可能有助于釋放當(dāng)前免疫療法的潛力，需要進(jìn)一步的研究來確定將EZH2抑制與當(dāng)前免疫治療方法相結(jié)合的最有效策略。

參考文獻(xiàn)：

1． Overcoming Immune Checkpoint Blockade Resistance via EZH2Inhibition． Trends Immunol． 2020 Oct；41（10）：948－963．

2． EZH2－targeted therapies in cancer： hype or a reality． CancerRes． 2020 Sep 25；canres．2147．2020．

3． EZH2 inhibition： a promising strategy to prevent cancer immuneediting． Epigenomics． 2020 Aug；12（16）：1457－1476

4． Clinicaltrials．gov

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