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CRISPR－Cas技術(shù)是目前最為簡(jiǎn)潔高效的基因編輯系統(tǒng)，作為一項(xiàng)重大的科學(xué)發(fā)現(xiàn)，自2013年哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院、博德研究所和加州大學(xué)舊金山分校等將該系統(tǒng)應(yīng)用到哺乳動(dòng)物細(xì)胞中實(shí)現(xiàn)對(duì)復(fù)雜基因組的特異性編輯后，CRISPR技術(shù)快速發(fā)展并已經(jīng)得到廣泛應(yīng)用，并迅速進(jìn)入人類疾病治療領(lǐng)域，其代表性公司包括Editas Medicine、CRISPR Therapeutics和Intellia Therapeutics等。

由于基因編輯技術(shù)的應(yīng)用邊界不斷拓寬和其衍生技術(shù)的發(fā)展，該類技術(shù)已經(jīng)從最初遺傳學(xué)疾病領(lǐng)域進(jìn)入到心血管和神經(jīng)系統(tǒng)等復(fù)雜疾病以及癌癥領(lǐng)域等。地中海貧血的CRISPR基因編輯療法目前進(jìn)展較快，有望成為全球基因編輯臨床轉(zhuǎn)化領(lǐng)域的標(biāo)桿性治療產(chǎn)品。

早在2015年，由中國(guó)科學(xué)家黃軍就領(lǐng)銜的科研團(tuán)隊(duì)就開(kāi)始探索該技術(shù)在β－地中海貧血的臨床治療可行性，其研究成果也被《Nature》雜志評(píng)選為當(dāng)年的全球十大科技人物（1），為利用新型基因編輯技術(shù)治療遺傳性疾病打開(kāi)了無(wú)限想象空間。

遞送系統(tǒng)是影響基因療法有效性和安全性的重要因素。特別是對(duì)于體內(nèi)（in vivo）基因編輯療法，需要把單堿基編輯系統(tǒng)遞送至體內(nèi)并確保其高效性。腺相關(guān)病毒（AAV）是主流的遞送手段。然而AAV包裝基因藥物的大小必須＜4．8kb，而5．4kb的單堿基編輯體系A(chǔ)BE無(wú)法通過(guò)一個(gè)AAV遞送到體內(nèi)。

立足于基因療法中遞送系統(tǒng)這一關(guān)鍵問(wèn)題的創(chuàng)新和探索，中山大學(xué)黃軍就研究團(tuán)隊(duì)近日在《Small Methods》雜志（IF：12）上發(fā)表了題為“Development of Highly Efficient Dual－AAV Split Adenosine Base Editor for In Vivo Gene Therapy”的研究報(bào)道（2，3）。

該研究獲得了比以往更加高效的雙AAV遞送效率，并在動(dòng)物模型上進(jìn)行了肝臟和眼科疾病相關(guān)基因靶標(biāo)的有效驗(yàn)證，為堿基編輯療法建立了一套具有國(guó)際領(lǐng)先水平的AAV組合策略，為精準(zhǔn)基因治療提供新的方法。這也是該研究團(tuán)隊(duì)在基因編輯領(lǐng)域相關(guān)課題持續(xù)投入的又一個(gè)潛在臨床轉(zhuǎn)化價(jià)值的技術(shù)成果。

目前有兩種策略可能解決單堿基編輯體系遞送的問(wèn)題。一種是利用RNA反式剪切體系，但剪切體系效率很低，僅有1％。另一種策略通過(guò)內(nèi)含肽（intein）介導(dǎo)的蛋白剪切體系，相比RNA剪切體系，蛋白剪切體系更加有效。

通過(guò)篩選不同種屬來(lái)源的inteins，匹配不同的ABE拆分方法，研究人員最終篩選出編輯效率最高的兩種組合方案，ABE－Rma573和ABE－Rma674（圖1）。研究人員分別在小鼠肝臟和眼睛中證實(shí)了利用雙AAV遞送該編輯體系可以在 in vivo水平實(shí)現(xiàn)高效的單堿基編輯（圖2）。

圖1． ABE雙AAV載體構(gòu)建的篩選體系

圖2． 通過(guò)雙AAV介導(dǎo)Split－ABE遞送到小鼠體內(nèi)實(shí)現(xiàn)肝臟和視網(wǎng)膜中靶細(xì)胞的高效單堿基編輯

在確定高效遞送策略后，研究人員隨后基于該系統(tǒng)先在小鼠肝臟上進(jìn)行了效果驗(yàn)證。通過(guò)雙AAV遞送單堿基編輯系統(tǒng)，研究人員成功誘導(dǎo)小鼠肝臟中PCSK9基因的A－G的單堿基編輯，效率高達(dá)6％。在split－ABE－Rma573處理后6周，關(guān)鍵指標(biāo)血清PCSK9蛋白下降近50％，血清極低密度脂蛋白和低密度脂蛋白 （VLDL／LDL）下降近25％，且未見(jiàn)肝臟損傷。PCSK9是心血管疾病藥物開(kāi)發(fā)領(lǐng)域最廣發(fā)的的治療靶點(diǎn)，具有巨大的臨床應(yīng)用價(jià)值，這一類新藥開(kāi)發(fā)有望惠及全球數(shù)億人群。

2019年底諾華斥資近100億美元收購(gòu)了The Medicines Company（4），該公司一直在研發(fā)一款針對(duì)PCSK9的小RNA核酸藥物。該藥物的成功將有望首次實(shí)現(xiàn)為疾病人群提供長(zhǎng)效核酸類藥物的愿景。

另一方面，基于基因單堿基編輯技術(shù)的PCSK9藥物似乎更能體現(xiàn)一次給藥終身治愈的效果，今年7月，Verve Therapeutics公司在國(guó)際干細(xì)胞研究學(xué)會(huì)會(huì)議公布了其在非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物的研發(fā)數(shù)據(jù)，利用堿基編輯技術(shù)成功關(guān)閉了食蟹猴肝臟PSCK9的表達(dá)，顯著降低了血液中的LDL膽固醇和甘油三酯水平，且未發(fā)現(xiàn)脫靶效應(yīng)。這也是基因降脂藥開(kāi)發(fā)的一個(gè)令人驚喜的里程碑（5）。

基因編輯療法的另一大適應(yīng)癥是眼科疾病，如遺傳性致盲視網(wǎng)膜疾病、慢性退行性病變等，其中，Spark Therapeutics研發(fā)的基因藥物L(fēng)uxturna是FDA批準(zhǔn)的首款眼科基因治療藥物（6）。由先驅(qū)基因編輯華人科學(xué)家張峰參與創(chuàng)辦的Editas Medicine的先天性黑蒙癥基因編輯療法也已經(jīng)進(jìn)入早期臨床試驗(yàn)階段。黃軍就研究團(tuán)隊(duì)同樣也在眼科進(jìn)行了驗(yàn)證，利用該系統(tǒng)成功實(shí)施與Goldmann－Favre綜合征相關(guān)的視桿細(xì)胞特性基因NR2E3和與老年黃斑變性相關(guān)的血管生長(zhǎng)因子VEGFA的A－G單堿基編輯，在小鼠視網(wǎng)膜中編輯效率高達(dá)25％。

黃軍就研究團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期以來(lái)一直專注于基因編輯和干細(xì)胞領(lǐng)域的學(xué)術(shù)創(chuàng)新及其臨床轉(zhuǎn)化工作，自2015年在全球范圍內(nèi)率先實(shí)現(xiàn)針對(duì)全球受累人群最廣泛的遺傳病地中海貧血成功實(shí)現(xiàn)基因編輯和單堿基修復(fù)以來(lái)，該團(tuán)隊(duì)也在肝臟和眼科領(lǐng)域開(kāi)展了基因編輯技術(shù)應(yīng)用的科學(xué)探索。遞送和編輯效率是基因編輯療法的核心部分，該研究成果表明，這種高效雙AAV單堿基編輯遞送系統(tǒng)以及其在動(dòng)物模型的概念驗(yàn)證為人類遺傳和非遺傳性疾病的精準(zhǔn)基因治療提供更有優(yōu)勢(shì)的治療選項(xiàng)。

國(guó)內(nèi)從事基因編輯療法開(kāi)發(fā)的代表性公司

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1 瑞風(fēng)生物 Reforgene

瑞風(fēng)生物是一家處于臨床前階段、致力于開(kāi)發(fā)具有治愈性價(jià)值的基因藥物的高科技企業(yè)。研發(fā)團(tuán)隊(duì)來(lái)自美國(guó)MD安德森癌癥中心、紐約大學(xué)和中山大學(xué)等知名研究機(jī)構(gòu)。瑞風(fēng)從掌握生命活動(dòng)本質(zhì)的底層代碼出發(fā)，以人才和技術(shù)為驅(qū)動(dòng)力，結(jié)合基因編輯和基因組學(xué)等領(lǐng)先手段，聚焦于新一代核酸層面高度可編程藥物的創(chuàng)新。瑞風(fēng)生物的創(chuàng)始團(tuán)隊(duì)來(lái)自產(chǎn)業(yè)和學(xué)術(shù)界，包括梁峻彬博士和中山大學(xué)黃軍就教授，獲得聯(lián)想之星和聯(lián)想控股集團(tuán)共同投資。

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2 博雅輯因 Edigene

博雅輯因成立于2015年，致力于將前沿的基因組編輯技術(shù)轉(zhuǎn)化為治療遺傳病和癌癥的創(chuàng)新療法，以及藥物研發(fā)的創(chuàng)造性解決方案。博雅輯因的投資機(jī)構(gòu)包括IDG、禮來(lái)亞洲和華蓋資本等，由北京大學(xué)魏文勝教授創(chuàng)建，聚集了一支具備完整藥物開(kāi)發(fā)及臨床實(shí)驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)的專業(yè)管理團(tuán)隊(duì)。

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3 邦耀生物 Bioray Lab

上海邦耀生物科技有限公司成立于2013年，是一家以基因編輯技術(shù)引領(lǐng)創(chuàng)新，開(kāi)發(fā)突破性療法，造福全人類為使命的高新技術(shù)企業(yè)，由華東師范大學(xué)劉明耀教授團(tuán)隊(duì)等多名學(xué)者創(chuàng)辦，成員包括國(guó)家特聘教授、長(zhǎng)江學(xué)者等。邦耀已獲得了東方富海領(lǐng)投的天使輪融資以及華潤(rùn)領(lǐng)投的Pre－A輪近億元融資，用于開(kāi)發(fā)治療B細(xì)胞惡性血液病的異體細(xì)胞療法UCART的國(guó)內(nèi)外新藥申報(bào)及注冊(cè)臨床推進(jìn)，助力公司在CART領(lǐng)域的早日實(shí)現(xiàn)新突破，目前已申請(qǐng)專利40余項(xiàng)。

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4 輝大生物 Huigene

輝大（上海）生物科技有限公司于2018年10月，由中科院神經(jīng)科學(xué)研究所楊輝研究員和姚璇博士創(chuàng)立。是一家專注于基因治療藥物研發(fā)和轉(zhuǎn)化的高新生物科技公司。2018年11月獲得數(shù)千萬(wàn)元天使輪投資，2019年11月完成逾億元A輪融資。公司擁有500㎡基因治療研發(fā)實(shí)驗(yàn)室（BSL－2）， 500㎡ SPF級(jí)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物房以及4000㎡基因治療生產(chǎn)車間（建設(shè)中），涵蓋基因編輯技術(shù)平臺(tái)、AAV技術(shù)平臺(tái)、疾病模型動(dòng)物平臺(tái)和工藝轉(zhuǎn)化及生產(chǎn)平臺(tái)，致力于成為國(guó)內(nèi)最好、世界領(lǐng)先的基因治療平臺(tái)。

作者：動(dòng)脈網(wǎng)