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引言

乳腺癌是全球女性最常見的惡性腫瘤之一，發(fā)病率逐年上升。乳腺癌的治療格局已深刻進入精準(zhǔn)分子分型和個體化治療的時代。盡管取得了進展，但內(nèi)在和獲得性耐藥、顯著的腫瘤異質(zhì)性和靶點逃逸仍是實現(xiàn)持久臨床緩解的主要瓶頸。

抗體藥物偶聯(lián)物（ADCs）是由單克隆抗體通過化學(xué)連接子與細(xì)胞毒性藥物（稱為載荷）連接而成的免疫偶聯(lián)物。ADC是一種基于載體的化療，可選擇性地將強效細(xì)胞毒性藥物遞送至腫瘤內(nèi)部。目前，ADCs是癌癥治療的重要類別，迄今為止美國食品藥品監(jiān)督管理局已批準(zhǔn)了十七種ADCs。盡管癌癥治療取得了所有進展，但內(nèi)在和獲得性耐藥仍然是成功治療的主要障礙。

解決上述挑戰(zhàn)的一個前瞻性方法是將連接子-載荷復(fù)合物與雙特異性抗體（BsAbs）偶聯(lián)，從而產(chǎn)生了雙特異性抗體藥物偶聯(lián)物（BsADCs）的概念。這種雙靶向方法的臨床原理在HER2陽性乳腺癌中曲妥珠單抗和帕妥珠單抗聯(lián)合治療的成功中得到了有力證明。通過分別靶向HER2的不同結(jié)構(gòu)域，這種標(biāo)準(zhǔn)治療方案可協(xié)同抑制HER2信號傳導(dǎo)，并已成為轉(zhuǎn)移性和早期HER2陽性乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療，提供了強有力的概念驗證。與傳統(tǒng)ADCs相比，BsADCs獨特的雙表位/靶點結(jié)合模式不僅能夠結(jié)合實體瘤中共表達的抗原以增強選擇性，還能顯著改善內(nèi)化。這些獨特優(yōu)勢使BsADCs成為下一代ADCs領(lǐng)域的重要力量

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一、BsADC的結(jié)構(gòu)

BsADC的核心結(jié)構(gòu)包括雙特異性抗體、連接子和載荷。在與癌細(xì)胞表面抗原結(jié)合后，BsADC通過受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用被內(nèi)化，載荷通過連接子或抗體在內(nèi)溶酶體區(qū)室中的降解而釋放。因此，BsADCs的開發(fā)需要仔細(xì)考慮多個因素，包括靶抗原生物學(xué)、抗體特異性、載荷細(xì)胞毒性和作用機制、連接子穩(wěn)定性和裂解性以及偶聯(lián)位點。

除了這些因素外，雙特異性靶向的一個固有考慮是，為了獲得最佳活性，可能需要在同一腫瘤細(xì)胞上共表達兩種靶抗原。這一概念理論上可能限制與單特異性ADC相比的靶細(xì)胞群體。然而，這種潛在限制被兩個關(guān)鍵因素所抵消。首先，對雙陽性細(xì)胞的增強內(nèi)化和效力可能更有效地根除這一關(guān)鍵亞群。其次，也是至關(guān)重要的一點，使用可裂解連接子能夠?qū)崿F(xiàn)“旁觀者效應(yīng)”，即在雙陽性細(xì)胞中釋放的膜滲透性載荷可以擴散并殺死僅表達一種甚至不表達靶抗原的鄰近腫瘤細(xì)胞。該效應(yīng)對于克服腫瘤異質(zhì)性和確保全面的腫瘤細(xì)胞殺傷至關(guān)重要。

BsADCs的結(jié)構(gòu)整合了多個關(guān)鍵設(shè)計組件，這些組件共同決定了其治療功效和安全性。如上圖所述，這些包括雙特異性抗體格式、連接子化學(xué)和細(xì)胞毒性載荷，每種都提供了獨特的戰(zhàn)略優(yōu)勢。

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二、靶向HER2的BsADCs

乳腺癌是全球女性最常見的癌癥類型，其中HER2陽性乳腺癌占所有乳腺癌病例的15%至20%。臨床上批準(zhǔn)的HER2靶向單克隆抗體和ADCs已顯著改變了HER2陽性乳腺癌的治療選擇，帶來了臨床獲益。然而，HER2的表達異質(zhì)性限制了當(dāng)前抗HER2療法在HER2水平相對較低的情況下的療效。這不僅縮小了HER2治療的適應(yīng)癥范圍，而且在治療壓力下也助長了耐藥性。此外，HER2對內(nèi)化的潛在抵抗降低了藥物療效。幸運的是，BsADCs的雙重結(jié)合模式為當(dāng)前乳腺癌HER2靶向治療中內(nèi)化不良和耐藥性的挑戰(zhàn)提供了一個有前景的解決方案。

靶向HER2的雙表位BsADC

ZW49：ZW49是通過蛋白酶可裂解連接子將新型N-酰基磺酰胺類奧瑞他汀毒素載荷偶聯(lián)到雙特異性抗HER2 IgG1抗體ZW25（現(xiàn)通用名zanidatamab）的鏈間二硫鍵半胱氨酸上生成的�；�于奧瑞他汀毒素的載荷，如MMAE，是強效的微管抑制劑，對多種癌細(xì)胞系的IC50值通常在10至100 pM之間。這種新型變體中的理化修飾旨在微調(diào)其膜滲透性，從而控制旁觀者效應(yīng)并擴大治療窗。

Zanidatamab是一種使用Azymetric平臺生產(chǎn)的不對稱IgG1樣分子，該平臺結(jié)合了工程化的CH3結(jié)構(gòu)域（“杵臼”和靜電引導(dǎo)）以確保重鏈異源二聚化和正確組裝。這種靶向鉸鏈區(qū)半胱氨酸殘基的定點偶聯(lián)策略能夠生成具有可控DAR為2-3的高度均質(zhì)的ADC群體，如疏水相互作用色譜所表征，最大限度地減少了隨機偶聯(lián)常見的異質(zhì)性和聚集風(fēng)險。該偶聯(lián)物在循環(huán)中表現(xiàn)出高穩(wěn)定性。

臨床前數(shù)據(jù)表明，ZW49表現(xiàn)出強效的腫瘤殺傷效果和良好的耐受性，且不影響HER2親和力（最高非嚴(yán)重毒性劑量=18 mg/kg）。目前，ZW49正在進行I期臨床試驗。初步結(jié)果表明，其在各種類型的HER2陽性腫瘤中具有前景的療效。在隊列擴展推薦劑量下治療的八名乳腺癌患者（中位既往治療線數(shù)為六線）中，觀察到ORR為13%（8名患者中有1名）。毒性分析顯示兩例持續(xù)超過14天的G2角膜炎；約43%的患者出現(xiàn)角膜炎，但所有事件均降至G1或最終消退。未發(fā)生間質(zhì)性肺病事件或與治療相關(guān)的死亡。然而，ZW49隨后的臨床開發(fā)似乎被Zymeworks管線內(nèi)的其他資產(chǎn)降級，其未來的開發(fā)策略仍有待澄清。

MEDI4276：MEDI4276是通過將曲妥珠單抗的單鏈可變片段連接到抗HER2全人源mAb 39S（IgG1κ）重鏈的N末端構(gòu)建的。曲妥珠單抗和39S結(jié)合HER2上非重疊的遠(yuǎn)距離表位。因此，MEDI4276包含四個抗原結(jié)合位點，每條臂上兩個，能夠與HER2相互作用。四個高親和力結(jié)合位點的存在促進了HER2分子的有效募集和聚集，即使在低HER2表達的腫瘤模型中也是如此。

載荷AZ13599185是阿斯利康/MedImmune開發(fā)的微管蛋白抑制劑tubulysin的變體。Tubulysins是一類超強效細(xì)胞毒素，通常表現(xiàn)出低納摩爾到皮摩爾的IC50值。雙表位抗體在Fc區(qū)包含三個位點突變：L234F、S239C和S442C。每條重鏈上的兩個工程化半胱氨酸殘基（S239C和S442C）通過馬來酰亞胺己酰基連接子實現(xiàn)AZ13599185與抗體的定點偶聯(lián)，從而產(chǎn)生DAR為4的雙表位ADC。L234F突變與S239C突變結(jié)合降低了FcγR結(jié)合。認(rèn)為這些突變可能最大限度地減少FcγR介導(dǎo)的、HER2非依賴性ADC被正常組織攝取，從而降低脫靶毒性。

一項首次人體、I期、多中心、開放標(biāo)簽、劑量遞增研究評估了MEDI4276在HER2陽性晚期乳腺癌或胃癌患者中的安全性、藥代動力學(xué)、免疫原性和抗腫瘤活性。該研究表明，盡管在乳腺癌中表現(xiàn)出一些臨床活性（盡管有限），但MEDI4276的進一步臨床開發(fā)受到不利的PK特征（不足以克服潛在的抗原沉沒）和高毒性的挑戰(zhàn)。MEDI4276劑量從0.05 mg/kg遞增至0.9 mg/kg（每3周60-至90分鐘靜脈輸注）。在0.9 mg/kg時超過最大耐受劑量，兩名患者出現(xiàn)劑量限制性毒性：3級肝功能檢測值升高，其中一名還伴有3級腹瀉，后緩解。另外兩名患者在較低劑量（0.4和0.6 mg/kg）時報告了3級肝功能檢測值升高的DLTs。在意向治療人群中，有一例完全緩解（0.5 mg/kg；乳腺癌）和兩例部分緩解（0.6和0.75 mg/kg；乳腺癌）——所有患者既往均接受過曲妥珠單抗、帕妥珠單抗和恩美曲妥珠單抗治療。MEDI4276具有可證明的臨床活性，但在劑量>0.3 mg/kg時顯示出不可耐受的毒性。

JSKN003：JSKN003是一種雙特異性HER2靶向ADC，它利用了KN026的雙表位結(jié)合。Fc聚糖定向偶聯(lián)平臺允許每個抗體定點附著四個DXd分子，與基于馬來酰亞胺的隨機半胱氨酸偶聯(lián)相比，增強了結(jié)構(gòu)均一性。這種方法還改善了親水性，減少了聚集，并增強了血清穩(wěn)定性，從而延長了載荷保留時間。這些特性有助于形成有利的藥代動力學(xué)特征并減少脫靶毒性，預(yù)計這將擴大治療窗。

JSKN003進入了一項首次人體、劑量遞增、多中心、開放標(biāo)簽的I期研究。針對具有不同HER2表達水平的各種實體瘤的32名患者的I期臨床試驗取得了有希望的結(jié)果。治療耐受性良好，3級或以上TRAEs發(fā)生率為6.3%（2/32），表現(xiàn)為貧血（血液學(xué)）和疲勞（體質(zhì)性）。最常見的任何級別TRAEs是腹瀉（62.5%）和惡心（50.0%）。重要的是，未觀察到劑量限制性毒性，且在劑量高達8.4 mg/kg時未達到最大耐受劑量。JSKN003觀察到的顯著更高的DCR（90.6%）可能表明其具有持續(xù)疾病控制的潛力。基于這些令人鼓舞的初步療效和安全性信號，JSKN003于2023年12月進入III期試驗。

靶向HER2的雙抗原BsADC

同時靶向HER2和快速周轉(zhuǎn)受體（如CD63、PRLR和APLP2）的雙靶向BsADCs可以進一步優(yōu)化HER2靶向ADCs的內(nèi)化和溶酶體運輸，有可能增強細(xì)胞毒性并降低HER2的臨床應(yīng)用閾值。值得注意的是，這些創(chuàng)新策略雖然在臨床前概念驗證中表現(xiàn)出說服力，但尚未進入臨床試驗，凸顯了將這些設(shè)計轉(zhuǎn)化為治療藥物的挑戰(zhàn)。

BsADC on HER2×CD63：CD63是四次跨膜蛋白超家族的成員，表達廣泛但并非普遍。它主要分布在細(xì)胞表面、晚期內(nèi)體和溶酶體。CD63的胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域包含一個YXXO共有基序，使其能夠與銜接蛋白相互作用并募集網(wǎng)格蛋白包被。這種與AP-2/AP-3和網(wǎng)格蛋白的相互作用使CD63成為一種銜接蛋白，促進相關(guān)蛋白從細(xì)胞表面到晚期內(nèi)體-溶酶體區(qū)室的擴展運輸。CD63在這些細(xì)胞區(qū)室中的存在使其成為旨在增強內(nèi)化和溶酶體運輸?shù)腂sADCs的潛在靶點，最終改善藥物遞送和治療效果。

BsADC on HER2×PRLR：催乳素受體是一種I型細(xì)胞因子受體，在一部分乳腺癌中表達，并可能有助于其發(fā)病機制。它在約25%的人類乳腺腫瘤中相對過表達，而在一些正常人類組織（包括乳腺）中表達水平較低。與HER2相比，PRLR被快速且持續(xù)地內(nèi)化，并有效地轉(zhuǎn)運到溶酶體進行降解。PRLR胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域促進其自身快速的持續(xù)性內(nèi)化和溶酶體降解。關(guān)鍵的是，當(dāng)HER2通過雙特異性抗體在細(xì)胞表面與PRLR交聯(lián)時，這一特性被利用來將HER2共同納入相同的快速內(nèi)化和降解途徑。這種強制伙伴關(guān)系顯著增強了HER2的降解，從而改善了偶聯(lián)的細(xì)胞毒性載荷的遞送和療效。低水平的細(xì)胞表面PRLR足以介導(dǎo)PRLR ADCs的有效殺傷。

BsADC on HER2×APLP2：APLP2是淀粉樣前體蛋白家族中普遍表達的成員。APLP2胞質(zhì)尾中包含的酪氨酸含有重疊的基于酪氨酸的NPXY和YXXØ基序。類似地，APLP2可以與AP-2結(jié)合，介導(dǎo)有效的內(nèi)化，并在網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)的內(nèi)吞作用后引導(dǎo)至溶酶體降解。

BsADCs on HER2和HER3

人表皮生長因子受體家族成員是正常細(xì)胞生長和發(fā)育的有效介質(zhì)。ErbB家族由四個密切相關(guān)的I型跨膜酪氨酸激酶受體組成：EGFR、HER2、HER3和HER4。受體二聚化（異源或同源二聚化）是ErbB功能和這些受體信號傳導(dǎo)活性的基本要求。HER2-HER3異源二聚體被認(rèn)為是最有效的ErbB對，具有相互作用強度、配體誘導(dǎo)的酪氨酸磷酸化和下游信號傳導(dǎo)，并作為致癌單位發(fā)揮作用。

研究人員構(gòu)建了一種HER2/HER3靶向的雙特異性ADC，并表征了其理化性質(zhì)、靶點特異性和體外內(nèi)化，并評估了其在乳腺癌細(xì)胞系和動物模型中的抗腫瘤活性。HER2/HER3靶向的BsADC的DAR為2.89，表現(xiàn)出強效和選擇性的抗腫瘤活性。

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三、靶向EGFR × HER3的BsADC

EGFR（也稱為ERBB1或HER1）是ERBB受體酪氨酸激酶家族的成員，該家族還包括HER2、HER3和HER4。EGFR在調(diào)節(jié)上皮惡性腫瘤的基本功能中起關(guān)鍵作用，從而誘導(dǎo)體內(nèi)穩(wěn)態(tài)紊亂。然而，由于治療壓力誘導(dǎo)的獲得性基因組改變，靶向EGFR的單克隆抗體和TKIs通常導(dǎo)致臨床耐藥性的出現(xiàn)。BsADCs有望解決抗EGFR耐藥機制，包括致敏突變和旁路通路的激活。

HER3由ERBB3基因編碼。HER3本身沒有激酶活性，但它能夠與HER2（和/或EGFR）形成異源二聚體，這顯著增加了反式磷酸化和下游信號級聯(lián)的激活。對EGFR靶向治療的耐藥也可能通過ERBB受體的代償性信號傳導(dǎo)發(fā)生，涉及HER2和HER3等受體，這表明了聯(lián)合治療的潛力。然而，臨床數(shù)據(jù)表明，帕妥珠單抗和西妥昔單抗的組合導(dǎo)致重疊毒性，使得該組合無法耐受。HER3在EGFR耐藥的癌細(xì)胞系中顯著過表達，促進了對EGFR的內(nèi)在和獲得性耐藥以及PI3K的激活。

通過利用抗EGFR Fab和抗HER3 scFv，構(gòu)建了靶向EGFR和HER3的BsAb，命名為SI-B001。拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑ED04通過新型可裂解AC連接子偶聯(lián)到SI-B001上的半胱氨酸位點，生成了一種新型BsADC，命名為BL-B01D1，報告的平均DAR約為8。ED04屬于拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑類別，以其高效力而聞名。BL-B01D1實現(xiàn)了對EGFR依賴性腫瘤的靶向殺傷，并減弱了HER3誘導(dǎo)的耐藥性。

最近的臨床數(shù)據(jù)為其療效和安全性特征提供了強有力的證據(jù)。在一項I期研究中，入組的局部晚期或轉(zhuǎn)移性HER2-（IHC 0、1+或2+/ISH-）乳腺癌患者接受BL-B01D1治療，劑量為2.5 mg/kg，每三周一次（D1D8 Q3W）。入組患者未根據(jù)EGFR或HER3表達水平進行篩選。截至2024年9月30日，在121名可評估患者（中位既往治療線數(shù)=3）中，客觀緩解率為42.1%，確認(rèn)的ORR為36.4%，疾病控制率為80.2%。中位無進展生存期為6.9個月，中位緩解持續(xù)時間為9.7個月。令人鼓舞的是，在包括所有HER2表達亞組中均觀察到療效。

盡管療效令人鼓舞，但EGFR×HER3靶向藥物（如BL-B01D1）的安全性特征需要仔細(xì)考慮。I期臨床數(shù)據(jù)顯示，最常見的治療相關(guān)不良事件主要是血液學(xué)毒性（例如中性粒細(xì)胞減少癥、白細(xì)胞減少癥、血小板減少癥）和胃腸道毒性（例如惡心、口腔炎、嘔吐），這些是拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑基ADCs的典型表現(xiàn)，并且可以通過支持性護理進行管理。3級及以上TRAEs主要是血液學(xué)毒性，能夠通過標(biāo)準(zhǔn)支持措施（包括劑量減少）有效管理，如TRAE導(dǎo)致的停藥率為5.0%所證明。重要的是，未顯著報告心臟毒性或細(xì)胞因子釋放綜合征的信號，也未觀察到ILD事件。這一臨床特征表明，雖然理論風(fēng)險存在，但BL-B01D1的實際毒性可能主要由強效載荷驅(qū)動，并且可以在臨床上進行管理。持續(xù)保持警惕對于全面表征其長期安全性仍然至關(guān)重要。

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四、靶向TROP2 × HER3的BsADC

Trop2是一種I型表面糖蛋白，在胚胎器官發(fā)育中至關(guān)重要，其在正常組織中的表達有限。越來越多的證據(jù)表明，Trop2在一系列實體瘤中過表達，顯著影響腫瘤生長、侵襲和轉(zhuǎn)移。因此，Trop2已成為實體瘤有吸引力的預(yù)后標(biāo)志物和治療靶點。首個Trop2靶向抗體藥物偶聯(lián)物Trodelvy的批準(zhǔn)，提高了轉(zhuǎn)移性乳腺癌和轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的生存率，這鼓勵了對Trop2生物學(xué)和擴展Trop2靶向治療策略的進一步研究。TROP2和HER3在三陰性乳腺癌中均高表達，并與較差的生存率相關(guān)，為雙靶向提供了強有力的原理基礎(chǔ)。

JSKN016是一種雙特異性TROP2/HER3靶向ADC，采用新型連接子與載荷偶聯(lián)，DAR為4。雖然具體化合物未公開，但ADCs中使用的拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑（例如DXd、SN-38）普遍以其高效力和跨細(xì)胞膜擴散的能力為特征。這種極端細(xì)胞毒性和膜滲透性的結(jié)合是觀察到的mTNBC隊列中顯著初步療效和潛在旁觀者效應(yīng)的根本驅(qū)動因素。

正在進行的首次人體I期研究的臨床數(shù)據(jù)已開始顯現(xiàn)出其有前景的特征。截至2024年12月23日，在一組經(jīng)過大量預(yù)處理的轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌患者中，JSKN016顯示出顯著的抗腫瘤活性。在跨多個劑量水平（4–8 mg/kg Q3W）入組的5名可評估療效的mTNBC患者中，ORR為80.0%（4/5名患者達到部分緩解），其余患者達到疾病穩(wěn)定并伴有29.5%的腫瘤縮小。在報告時尚未達到最大耐受劑量，PFS數(shù)據(jù)尚未成熟。盡管抗腫瘤活性引人注目，但這種TROP2×HER3雙特異性ADC的安全性特征需要持續(xù)評估。

JSKN016-101試驗的初步數(shù)據(jù)揭示了一個獨特的安全性特征：最常見的治療相關(guān)不良事件是惡心、嘔吐和口腔粘膜炎。在8 mg/kg劑量水平發(fā)生了一例3級痤瘡樣皮炎的劑量限制性毒性。≥3級TRAEs不常見，僅在10.5%的患者中觀察到，包括中性粒細(xì)胞減少癥、淋巴細(xì)胞減少癥和口腔粘膜炎。至關(guān)重要的是，未觀察到心臟毒性、細(xì)胞因子釋放綜合征或治療相關(guān)ILD的信號，并且沒有不良事件導(dǎo)致治療中斷或死亡，支持JSKN016在研究劑量范圍內(nèi)的臨床耐受性。

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結(jié)語

總之，雙特異性抗體藥物偶聯(lián)物代表了乳腺癌治療中一個充滿希望且快速發(fā)展的前沿領(lǐng)域，具有重塑治療范式的潛力。然而，通往臨床成功的道路充滿了相互關(guān)聯(lián)的挑戰(zhàn)。首先，臨床毒性特征是被轉(zhuǎn)化而非消除。其次，雙特異性格式的復(fù)雜工程和嚴(yán)格制造造成了生產(chǎn)瓶頸和高成本，直接影響患者可及性。最后，基本的科學(xué)障礙仍然存在，包括管理免疫原性、克服腫瘤抗原異質(zhì)性以及確保連接子穩(wěn)定性以防止脫靶毒性。因此，BsADCs的未來取決于協(xié)同努力應(yīng)對這一三重挑戰(zhàn)。成功將需要靶點、連接子和生物標(biāo)志物的持續(xù)生物學(xué)優(yōu)化，與制造創(chuàng)新和對臨床安全性特征的清晰理解無縫整合。只有通過這種整體方法，才能實現(xiàn)更有效和可耐受的個體化治療。

參考文獻：

Recent advances in bispecific antibody-drug conjugates for breast cancer therapy. Cancer Chemother Pharmacol. 2026 Jan 24;96(1):15.

       原文標(biāo)題 : 雙抗ADC在乳腺癌治療中的最新進展