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雙抗方興未艾之際，TCE已經(jīng)卷到了四抗。

日前，復(fù)宏漢霖宣布其自主研發(fā)的四抗HLX3901的IND申請(qǐng)獲NMPA批準(zhǔn)，擬用于晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤治療。HLX3901采用DLL3/DLL3/CD3/CD28組合，通過(guò)多靶點(diǎn)協(xié)同與共刺激信號(hào)策略，在臨床前模型中顯示出對(duì)低表達(dá)靶點(diǎn)更優(yōu)的細(xì)胞毒性，治療窗口較寬。

近年來(lái)，針對(duì)CD3與DLL3、CD20、CLDN18.2、BCMA等靶點(diǎn)組合的雙抗、三抗TCE賽道已高度擁擠。而當(dāng)靶點(diǎn)差異化競(jìng)爭(zhēng)空間收窄，平臺(tái)化的創(chuàng)新能力便成為競(jìng)爭(zhēng)的核心。這也是HLX3901以四抗形態(tài)入局的戰(zhàn)略意義。

技術(shù)門(mén)檻的提升，也直接體現(xiàn)在BD市場(chǎng)的資產(chǎn)篩選標(biāo)準(zhǔn)上：只有擁有創(chuàng)新平臺(tái)和強(qiáng)大競(jìng)爭(zhēng)力的資產(chǎn)，才能拿到入場(chǎng)券。

從靶點(diǎn)排列到平臺(tái)競(jìng)爭(zhēng)，TCE的商業(yè)化價(jià)值標(biāo)準(zhǔn)正在被重構(gòu)，下一波浪潮正在加速涌來(lái)。

/ 01 /多抗重構(gòu)TCE競(jìng)爭(zhēng)力

HLX3901的靶點(diǎn)設(shè)計(jì)可拆解為兩部分：其中，DLL3/DLL3用于增強(qiáng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的識(shí)別特異性，而CD3/CD28則分別提供T細(xì)胞激活所需的第一信號(hào)和共刺激信號(hào)，從而增強(qiáng)免疫殺傷能力。

這一設(shè)計(jì)思路，也代表了當(dāng)前TCE研發(fā)的核心轉(zhuǎn)變：在核心靶點(diǎn)明確的背景下，行業(yè)競(jìng)爭(zhēng)正從尋找新靶點(diǎn)，轉(zhuǎn)向通過(guò)分子結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)與靶點(diǎn)組合優(yōu)化提升藥物競(jìng)爭(zhēng)力。

與ADC或CAR-T類(lèi)似，TCE早期的設(shè)計(jì)也并非通過(guò)疊加靶點(diǎn)，而是通過(guò)構(gòu)型改造，如結(jié)構(gòu)臂的空間構(gòu)型、優(yōu)化scFV連接方式等方式提升分子穩(wěn)定性。

例如，已獲批的Blinatumomab采用串聯(lián)scFv結(jié)構(gòu)，雖分子量小、腫瘤穿透性有優(yōu)勢(shì)，但半衰期短，持續(xù)輸注只適用于血液瘤。而以Tarlatamab為代表的新一代TCE，通過(guò)調(diào)整scFv之間的連接長(zhǎng)度與柔性，并引入Fc片段，不僅提升了分子的穩(wěn)定性，更重要的是解決了實(shí)體瘤治療中的核心難題：通過(guò)優(yōu)化免疫突觸的結(jié)合，增強(qiáng)了T細(xì)胞在實(shí)體瘤復(fù)雜腫瘤微環(huán)境中的殺傷效率。

即便如此，雙特異性TCE在實(shí)體瘤治療中仍然存在一定瓶頸。一方面，依賴(lài)CD3單一激活信號(hào)，在免疫抑制明顯的腫瘤微環(huán)境中難以維持持續(xù)的T細(xì)胞反應(yīng)，殺傷能力不足；另一方面，非特異性激活引起的細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）以及脫靶毒性等安全性問(wèn)題，仍未得到解決。

這也是三特異性TCE設(shè)計(jì)的底層邏輯，通過(guò)引入額外的模塊解決雙抗的安全性和療效局限，目前主流設(shè)計(jì)分為兩類(lèi)。

一類(lèi)是引入共刺激信號(hào)，以增強(qiáng)T細(xì)胞活性并延長(zhǎng)其抗腫瘤反應(yīng)。例如RG6524就在CD3/DLL3結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上加入4-1BB共刺激信號(hào)，增強(qiáng)T細(xì)胞的持續(xù)激活能力并減少其耗竭，因此在T細(xì)胞浸潤(rùn)不足的實(shí)體瘤環(huán)境中，有望產(chǎn)生更持久的抗腫瘤反應(yīng)。

另一類(lèi)則是通過(guò)增加腫瘤抗原結(jié)合位點(diǎn)（TAA）來(lái)提升識(shí)別效率。例如ZG006采用CD3/DLL3/DLL3結(jié)構(gòu)，通過(guò)雙腫瘤抗原結(jié)合位點(diǎn)形成協(xié)同效應(yīng)，增強(qiáng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的結(jié)合能力。與Tarlatamab相比，ZG006在同劑量條件下能夠更早與腫瘤細(xì)胞結(jié)合，并表現(xiàn)出更持久的T細(xì)胞激活效果。

盡管目前尚未有三抗TCE成功上市，但以復(fù)宏漢霖、百利天恒為代表的藥企已率先切入四抗賽道，提前布局下一代產(chǎn)品的競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。

當(dāng)前進(jìn)入臨床階段的四抗較少，但是其設(shè)計(jì)思路已十分清晰：兩個(gè)靶點(diǎn)針對(duì)腫瘤抗原，強(qiáng)化腫瘤識(shí)別的特異性與結(jié)合力；兩個(gè)靶點(diǎn)對(duì)應(yīng)T細(xì)胞活化，構(gòu)建完整的T細(xì)胞激活信號(hào)通路。

HLX3901正是這一思路的代表，其DLL3/DLL3/CD3/CD28結(jié)構(gòu)通過(guò)雙TAA提升腫瘤識(shí)別精度，同時(shí)利用CD3與CD28形成完整的T細(xì)胞激活信號(hào)。在臨床前研究中，該分子在低效靶點(diǎn)條件下仍能維持較強(qiáng)的細(xì)胞毒性，并表現(xiàn)出比Tarlatamab更持久的抗腫瘤活性，同時(shí)保持良好的耐受性。

百利天恒在四抗開(kāi)發(fā)上更迅速，目前已有GNC038（CD3/41BB/PDL1/CD19）和GNC035（CD3/41BB/PDL1/ROR1）兩個(gè)候選藥物進(jìn)入臨床階段。

整體來(lái)看，TCE的設(shè)計(jì)優(yōu)化已從單純的藥物分子改造，轉(zhuǎn)向?qū)γ庖呒せ顧C(jī)制的系統(tǒng)整體重構(gòu)。而從雙抗、三抗到四抗的迭代，多抗設(shè)計(jì)也成為了藥企打造差異化競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)的重要方向。

/ 02 /平臺(tái)化競(jìng)爭(zhēng)開(kāi)始

抗體結(jié)構(gòu)的每一次迭代，背后都是平臺(tái)的支撐和升級(jí)。而這種平臺(tái)優(yōu)勢(shì)，在已進(jìn)入商業(yè)化階段的雙靶TCE賽道已得到反復(fù)驗(yàn)證。

若論商業(yè)化最成功的雙靶TCE平臺(tái)，Genmab的DuoBody平臺(tái)無(wú)疑是領(lǐng)跑者。全球上市的血液腫瘤TCE藥物中，有半數(shù)是基于該平臺(tái)開(kāi)發(fā)，其中Teclistamab（BCMA/CD3雙抗）、Epcoritamab（CD20/CD3雙抗）是核心代表產(chǎn)品，占據(jù)了血液瘤雙靶TCE的主要市場(chǎng)份額。

DuoBody平臺(tái)的成功，源于其獨(dú)特的Fab臂動(dòng)態(tài)可逆交換技術(shù)：兩個(gè)IgG1抗體分別引入L409R和F405L突變，使抗體在體外還原環(huán)境下實(shí)現(xiàn)發(fā)生Fab臂的動(dòng)態(tài)交換，有效解決了雙抗研發(fā)中常見(jiàn)的錯(cuò)配問(wèn)題，大幅提升了目標(biāo)抗體的純度。

羅氏的CrossMab平臺(tái)則通過(guò)對(duì)單側(cè)抗體的重鏈和輕鏈進(jìn)行區(qū)域互換，利用電荷互斥避免重鏈與輕鏈錯(cuò)配，基于該平臺(tái)開(kāi)發(fā)的Mosunetuzumab（CD20/CD3雙抗）2024年已成功在國(guó)內(nèi)獲批上市，用于治療既往接受過(guò)至少兩種系統(tǒng)性治療的復(fù)發(fā)或難治性濾泡性淋巴瘤成人患者。

而在雙靶的升級(jí)上，安進(jìn)的BiTE平臺(tái)最具代表性，早期BiTE平臺(tái)采用scFv結(jié)構(gòu)，通過(guò)彎曲的肽段linker將兩個(gè)scFv連接。其核心優(yōu)勢(shì)在于分子結(jié)構(gòu)小、腫瘤組織穿透性強(qiáng)。但也存在明顯短板，半衰期極短，早期產(chǎn)品如AMG 420需持續(xù)靜脈輸注，患者依從性較差。

為此，安進(jìn)對(duì)其進(jìn)行迭代升級(jí)，開(kāi)發(fā)出HLE BiTE平臺(tái)，通過(guò)在BiTE分子結(jié)構(gòu)上融合Fc片段，顯著延長(zhǎng)了藥物半衰期，使給藥頻率從持續(xù)輸注優(yōu)化為每周1次。而全球首個(gè)針對(duì)實(shí)體瘤（二線SCLC）的TCE藥物Tarlatamab，便是基于這一升級(jí)平臺(tái)開(kāi)發(fā)。上市首年即實(shí)現(xiàn)1.15億美元銷(xiāo)售額，充分驗(yàn)證了平臺(tái)升級(jí)的價(jià)值，也奠定了安進(jìn)在小分子雙抗TCE領(lǐng)域的競(jìng)爭(zhēng)地位。

盡管雙抗平臺(tái)已經(jīng)較為成熟，并成功推動(dòng)多款TCE藥物實(shí)現(xiàn)商業(yè)化，但從臨床表現(xiàn)上看，療效和安全性仍存在一定優(yōu)化空間。

為了進(jìn)一步提升治療窗口并拓展適應(yīng)癥邊界，新一代平臺(tái)設(shè)計(jì)開(kāi)始不斷涌現(xiàn)。其中通過(guò)前體激活機(jī)制提升腫瘤選擇性的隱蔽性策略TCE（PRO-TCE），以及通過(guò)非對(duì)稱(chēng)結(jié)構(gòu)優(yōu)化免疫突觸形成效率的“2+1”、“1+2”結(jié)構(gòu)，成為平臺(tái)改造的重要方向。

PRO-TCE：精準(zhǔn)激活，降低全身毒性

PRO-TCE的核心思路是在CD3結(jié)合域和/或TAA結(jié)合域上，連接一段可被腫瘤相關(guān)蛋白酶特異性切割的“掩蔽肽”。這段掩蔽肽通過(guò)空間位阻或弱親和力結(jié)合遮擋關(guān)鍵結(jié)合位點(diǎn)，從而降低TCE與CD3或TAA靶點(diǎn)的親和力，避免全身范圍內(nèi)的T細(xì)胞非特異性激活，降低CRS風(fēng)險(xiǎn)。

而這樣的設(shè)計(jì)也并沒(méi)有削弱殺傷效果。當(dāng)TCE進(jìn)入腫瘤微環(huán)境后，局部高表達(dá)的腫瘤相關(guān)蛋白酶會(huì)切割掩蔽肽與TCE之間的linker，掩蔽結(jié)構(gòu)被移除，釋放出具有完整活性的TCE。此時(shí)TCE即可同時(shí)結(jié)合腫瘤細(xì)胞的TAA靶點(diǎn)和T細(xì)胞的CD3分子，形成免疫突觸并觸發(fā)T細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤殺傷。

目前主流的掩蔽平臺(tái)大致可以分為三類(lèi)：

第一類(lèi)是抗獨(dú)特性抗體掩蔽平臺(tái)，利用抗獨(dú)特性抗體對(duì)TCE關(guān)鍵結(jié)合域進(jìn)行阻斷，掩蔽穩(wěn)定性強(qiáng)，能夠較為精準(zhǔn)地抑制TCE與靶點(diǎn)的結(jié)合，具有較好的安全控制能力。

第二類(lèi)是非結(jié)構(gòu)化大分子多肽掩蔽平臺(tái)，以Vir Biotechnology的PRO-XTEN™為代表。該平臺(tái)采用非結(jié)構(gòu)化大分子多肽作為掩蔽模塊，不僅能有效遮擋功能結(jié)構(gòu)域，還可以通過(guò)多肽工程化修飾延長(zhǎng)藥物半衰期，在安全性與藥代動(dòng)力學(xué)之間取得一定平衡。

2月23日，Vir Biotechnology與Astellas Pharma達(dá)成合作開(kāi)發(fā)協(xié)議，共同推進(jìn)PSMA/CD3前體雙抗 VIR-5500，交易總額達(dá)16.35億美元，該項(xiàng)目正是基于PRO-XTEN™平臺(tái)開(kāi)發(fā)。

第三類(lèi)是特異性阻斷小肽掩蔽平臺(tái)，以Janux Therapeutics的TRACTr為代表。該策略通過(guò)篩選高特異性小肽作為掩蔽分子，這類(lèi)小肽與TCE結(jié)合域的親和力可以被精準(zhǔn)調(diào)控，在保持穩(wěn)定掩蔽的同時(shí)，也能實(shí)現(xiàn)高效的蛋白酶切割激活。

不過(guò)，從當(dāng)前臨床表現(xiàn)來(lái)看，基于該平臺(tái)開(kāi)發(fā)的核心管線 JANX007（PSMA靶點(diǎn)）和JANX008（EGFR靶點(diǎn)）整體療效較為一般。但即便如此，1月22日，BMS仍以5000萬(wàn)美元首付款引進(jìn)Janux Therapeutics的平臺(tái)，這也在一定程度上反映出當(dāng)前TCE賽道的熱度，大型藥企的態(tài)度是“寧可錯(cuò)押，也不愿錯(cuò)失”。

“2+1”“1+2” 非對(duì)稱(chēng)結(jié)構(gòu)平臺(tái)：靶點(diǎn)組合優(yōu)化，適配實(shí)體瘤需求

TCE平臺(tái)升級(jí)的另一條路徑，是通過(guò)靶點(diǎn)疊加打造非對(duì)稱(chēng)結(jié)構(gòu)，這也是當(dāng)前三抗研發(fā)的技術(shù)基礎(chǔ)，但隨著激活臂與腫瘤錨定臂數(shù)量的增加，分子的空間布局設(shè)計(jì)與靶點(diǎn)選擇的難度也顯著提升。

“1+2”結(jié)構(gòu)平臺(tái)的核心是增加T細(xì)胞激活臂，其中 “1” 代表1個(gè)腫瘤抗原結(jié)合位點(diǎn)，“2” 代表2個(gè)T細(xì)胞活化模塊，分別結(jié)合T細(xì)胞表面的CD3分子和共刺激分子。

現(xiàn)有平臺(tái)包括Zymeworks的TriTCE、賽諾菲的CODV-Ig、HARPOON的TriTAC，EvolveImmune的EVOLVE以及中外制藥的Dual-lg。這其中最大區(qū)別在于前三個(gè)平臺(tái)的共刺激信號(hào)為CD28，EVOLVE為CD2（CD58），而Dual-lg選擇4-1BB。不同的共刺激信號(hào)選擇是基于特定腫瘤細(xì)胞表面分子的表達(dá)情況和分子結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)決定。

“2+1”結(jié)構(gòu)平臺(tái)則聚焦于增加腫瘤錨定臂，其中“2”代表兩個(gè)專(zhuān)門(mén)結(jié)合腫瘤細(xì)胞表面的TAA靶點(diǎn)，通過(guò)雙TAA靶點(diǎn)提升對(duì)腫瘤細(xì)胞的識(shí)別特異性和結(jié)合能力，尤其適用于實(shí)體瘤治療中靶點(diǎn)異質(zhì)性高、免疫抑制微環(huán)境復(fù)雜的場(chǎng)景。

但在靶點(diǎn)選擇上，這樣的設(shè)計(jì)更難。因?yàn)殄^定臂越多，分子越大，空間位阻越嚴(yán)重，且如果兩個(gè)TAA間距不合適，錨定臂無(wú)法同時(shí)有效結(jié)合，降低整體親和力和特異性。

當(dāng)前“2+1”結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)的代表平臺(tái)包括澤璟制藥的TriGen，其開(kāi)發(fā)的ZG006靶向CD3/DLL3/DLL3相比于Tarlatamab對(duì)DLL3的親和力提高了10倍。

德琪醫(yī)藥的AnTenGager™平臺(tái)本質(zhì)上也是“2+1”設(shè)計(jì)，只是在三抗基礎(chǔ)上融入了空間位阻遮蔽技術(shù)，一方面通過(guò)更強(qiáng)的結(jié)合提升殺傷作用，另一方面減少了T細(xì)胞的非特異性激活，降低安全性風(fēng)險(xiǎn)。

除上述方向外，納米設(shè)計(jì)、pH條件依賴(lài)性激活策略等，也成為T(mén)CE平臺(tái)優(yōu)化的重要探索方向。新一代平臺(tái)的設(shè)計(jì)邏輯，已從單一技術(shù)改造轉(zhuǎn)向多策略的整合升級(jí)，核心目標(biāo)是打造差異化技術(shù)特征。

在當(dāng)前的行業(yè)競(jìng)爭(zhēng)中，誰(shuí)能掌握更成熟、更具差異化的TCE平臺(tái)，誰(shuí)就能在靶點(diǎn)同質(zhì)化的競(jìng)爭(zhēng)中占據(jù)主動(dòng)，掌握賽道話(huà)語(yǔ)權(quán)。

/ 03 /新一輪掃貨期

隨著首批TCE藥物相繼獲批上市，其臨床價(jià)值與商業(yè)化潛力已得到充分驗(yàn)證。

目前已上市TCE藥物絕大多數(shù)集中在血液腫瘤，而在臨床需求更大、研發(fā)難度更高的實(shí)體瘤領(lǐng)域，僅有Tarlatamab一款產(chǎn)品成功突圍；至于自免方向則更為前沿，至今尚無(wú)TCE藥物獲批。

但這并未影響市場(chǎng)對(duì)其前景的高度看好，反而使其成為全球藥企新一輪布局的焦點(diǎn)，催生出大量研發(fā)管線。據(jù)藥渡數(shù)據(jù)庫(kù)統(tǒng)計(jì)，目前全球CD3相關(guān)在研藥物共計(jì)417種，國(guó)內(nèi)外超300家公司競(jìng)逐其中。

與此同時(shí)，圍繞TCE資產(chǎn)的“掃貨式”BD爭(zhēng)奪也在加速，2024年自免疾病領(lǐng)域的TCE合作更是掀起高潮，行業(yè)整體布局邏輯與當(dāng)年的ADC賽道高度相似：寧可錯(cuò)買(mǎi)，不愿錯(cuò)過(guò)。

如今，全球頭部MNC幾乎均已通過(guò)自研或引進(jìn)，搭建起成熟的技術(shù)平臺(tái)，完成在TCE領(lǐng)域的布局。TCE已從可選方向變?yōu)闃?biāo)配，賽道的平臺(tái)化競(jìng)爭(zhēng)格局已然成型。

因此，與早期單純追逐靶點(diǎn)或臨床階段不同，新一輪“掃貨”的篩選標(biāo)準(zhǔn)也更加成熟：瞄準(zhǔn)具有自免適應(yīng)癥潛力的差異化管線，或搭載遮蔽肽等精準(zhǔn)激活設(shè)計(jì)的平臺(tái)型資產(chǎn)，或者是臨床數(shù)據(jù)表現(xiàn)格外優(yōu)異的核心管線。

圍繞這一邏輯，繼自免領(lǐng)域BD不斷之后，多筆平臺(tái)型合作相繼落地。

艾伯維先后兩次押注TCE技術(shù)平臺(tái)，先與EvolveImmune Therapeutics達(dá)成合作，引入其新一代TCE設(shè)計(jì)平臺(tái)（CD2共刺激機(jī)制），開(kāi)發(fā)用于治療實(shí)體瘤和血液系統(tǒng)惡性腫瘤的新型抗體療法；2025年初，其又以總額超過(guò)21億美元與Xilio Therapeutics達(dá)成合作，基于后者專(zhuān)有的腫瘤激活技術(shù)開(kāi)發(fā)新型免疫療法，其中就包括掩蔽型TCE分子。

2026年1月，InduPro Therapeutics宣布與禮來(lái)達(dá)成合作，雙方將利用InduPro專(zhuān)有的proximity-guided platform，開(kāi)發(fā)針對(duì)三個(gè)靶點(diǎn)的“首創(chuàng)”雙/多特異性腫瘤療法，潛在交易總額達(dá)9.5億美元。

隨后，Astellas與Vir Biotechnology達(dá)成總額約17億美元的合作。盡管合作表面上圍繞管線VIR-5500展開(kāi)，但實(shí)質(zhì)上也是更看重其PRO-XTEN®雙重屏蔽技術(shù)在解決實(shí)體瘤TCE毒性問(wèn)題上的潛力。

值得注意的是，在這一輪全球爭(zhēng)奪戰(zhàn)中，中國(guó)的TCE資產(chǎn)正遭到MNC的“哄搶”。

2024年，全球TCE領(lǐng)域交易總額一舉突破40億美元，創(chuàng)下歷史新高。其中，來(lái)自中國(guó)企業(yè)的交易占比高達(dá)93.6%。2025年，盡管TCE交易在全球BD總量中的占比略有回落，但大藥企的熱情不減，尤其艾伯維豪擲超過(guò)50億美元（潛在總額），先后拿下了先聲藥業(yè)、Xilio和IGI Therapeutics的多款TCE資產(chǎn)。

如今，交易熱潮還在持續(xù)。2月3日，藥明生物發(fā)布公告，已與Vertex就一款三抗達(dá)成交易，該藥用于治療B細(xì)胞介導(dǎo)的自免疾病。

3月4日，德琪醫(yī)藥與優(yōu)時(shí)比就CD19/CD3 TCE候選藥ATG-201達(dá)成授權(quán)協(xié)議，這款尚處于臨床前階段的自免產(chǎn)品，拿下了最高11億美元的總付款。

除此之外，還有維立志博、岸邁生物、澤璟制藥、復(fù)宏漢霖等企業(yè)正憑借平臺(tái)技術(shù)優(yōu)勢(shì)與差異化藥物深度參與其中。

綜上，全球TCE賽道仍處在高速增長(zhǎng)期，圍繞TCE的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)持續(xù)升級(jí)迭代，商業(yè)化空間遠(yuǎn)未觸及天花板。

       原文標(biāo)題 : 迎接TCE下一波浪潮