先天免疫受體ALPK1激動劑為癌癥免疫治療開辟新路徑

2026-01-15 13:54

引言先天免疫系統(tǒng)是人體抵御病原體入侵的第一道防線，其關(guān)鍵受體如Toll樣受體和STING的激動劑在臨床前研究中已顯示出抗癌潛力，但臨床成功有限。近日，一項發(fā)表在《自然》雜志上的研究揭示了先天免疫受體ALPK1的激動劑在小鼠模型中能誘導(dǎo)炎性細(xì)胞因子產(chǎn)生并刺激抗腫瘤免疫。這一發(fā)現(xiàn)為癌癥免疫治療領(lǐng)域提供了一個具有互補特性的新靶點。研究背景與機制微生物成分激活TLR或STING會導(dǎo)致炎性細(xì)胞因子產(chǎn)生，這是一種可以被用作抗癌方法的宿主防御機制。研究者先前已證明，ALPK1是細(xì)菌代謝物ADP-庚糖的胞質(zhì)先天免疫受體，通過觸發(fā)炎性NF-κB通路來防御小鼠感染。

ALPK1激動劑的發(fā)現(xiàn)與優(yōu)化

為探索ALPK1激動劑作為癌癥免疫治療的潛力，研究團隊首先證實ADP-庚糖能在小鼠和人外周血單個核細(xì)胞中誘導(dǎo)ALPK1依賴性炎癥反應(yīng)。隨后，他們在包括黑色素瘤和結(jié)腸癌在內(nèi)的多種小鼠癌癥模型中，證明了瘤內(nèi)注射ADP-庚糖能抑制腫瘤生長。

為尋找更強效的ALPK1激動劑，作者合成了ADP-庚糖的類似物。在NF-κB報告基因檢測中，將核苷酸部分從ADP改為UDP或CDP能增加效力。對UDP-庚糖進行硫代磷酸酯修飾進一步增強了效力：UDSP-庚糖具有更高的穩(wěn)定性，并且在細(xì)胞中其促炎特性比ADP-庚糖強50倍。當(dāng)注射到野生型小鼠體內(nèi)時，與ADP-庚糖相比，UDSP-庚糖也能引發(fā)更高水平的炎性細(xì)胞因子，而這些效應(yīng)在缺乏ALPK1的小鼠中消失。

抗癌療效與協(xié)同作用

在小鼠腫瘤模型中，UDSP-庚糖比ADP-庚糖更有效，能導(dǎo)致幾乎完全的幾種腫瘤類型消退，且這種效果依賴于ALPK1。它在ALPK1人源化小鼠中也有效，并且在腫瘤再攻擊模型中具有持續(xù)活性。此外，UDSP-庚糖與幾種檢查點抑制劑具有協(xié)同作用；例如，當(dāng)與抗PD-1聯(lián)合使用時，近70%的結(jié)直腸腫瘤小鼠被治愈。

從機制上講，UDSP-庚肽的抗腫瘤作用需要趨化因子CXCL10和CCL2。它能刺激樹突狀細(xì)胞，并促進腫瘤微環(huán)境中CD8 T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞水平和活性的增加。

靶點特性與比較優(yōu)勢

ALPK1在免疫細(xì)胞系中的表達比TLR7/8/9或STING更廣泛，并且每種受體的相應(yīng)激動劑誘導(dǎo)了不同的細(xì)胞因子集合。UDSP-庚糖與STING或TLR激動劑具有協(xié)同抗腫瘤效應(yīng)，進一步表明這些激動劑通過不同通路發(fā)揮作用。與STING激動劑相比，UDSP-庚糖還能誘導(dǎo)更高水平的腫瘤特異性記憶T細(xì)胞。