新的研究確定了驅(qū)動阿爾茨海默病的關(guān)鍵細(xì)胞機制

2024-12-24 14:57

一項新研究確定了驅(qū)動阿爾茨海默病的關(guān)鍵細(xì)胞機制，這一突破為減緩甚至逆轉(zhuǎn)這種疾病發(fā)展的藥物療法提供了一個有希望的靶點。

紐約市立大學(xué)

12月23日

來自紐約市立大學(xué)（City University of New York，CUNY）研究生中心高級科學(xué)研究中心（Advanced Science Research Center，ASRC）的研究人員揭示了一種關(guān)鍵機制，該機制將大腦中的細(xì)胞應(yīng)激與阿爾茨海默病（AD）的進展聯(lián)系起來。近日發(fā)表在《神經(jīng)元》（Neuron）雜志上的這項研究強調(diào)了小膠質(zhì)細(xì)胞（大腦的主要免疫細(xì)胞）在阿爾茨海默病相關(guān)的保護性和有害性反應(yīng)中均扮演核心角色。

研究于2024年12月23日發(fā)表在《Neuron》（最新影響因子：14.7）雜志上

小膠質(zhì)細(xì)胞通常被稱為大腦的“第一反應(yīng)者”，現(xiàn)在被認(rèn)為是阿爾茨海默病病理中的重要致病細(xì)胞類型。然而，這些細(xì)胞具有雙重作用：一些細(xì)胞保護大腦健康，而另一些則加劇神經(jīng)退行性病變。

作為本研究的主要研究者，CUNY ASRC 神經(jīng)科學(xué)計劃以及生物學(xué)和生物化學(xué)項目的教授 Pinar Ayata 博士，一直致力于研究這些不同小膠質(zhì)細(xì)胞群之間的功能差異。

Ayata 說：“我們旨在回答什么是阿爾茨海默病中的有害小膠質(zhì)細(xì)胞，以及我們?nèi)绾斡嗅槍π缘剡M行治療。我們確定了阿爾茨海默病中一種新型神經(jīng)退行性病變的小膠質(zhì)細(xì)胞表型，其特征是存在一條與應(yīng)激相關(guān)的信號通路。”

研究團隊發(fā)現(xiàn)，這條被稱為綜合應(yīng)激反應(yīng)（Integrated stress response， ISR）的應(yīng)激通路的激活，會促使小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生并釋放有毒脂質(zhì)。

這些脂質(zhì)會損傷神經(jīng)元和少突膠質(zhì)前體細(xì)胞，這兩種細(xì)胞對大腦功能至關(guān)重要，且在阿爾茨海默病中受影響最大。在臨床前模型中，阻斷這一應(yīng)激反應(yīng)或脂質(zhì)合成通路可逆轉(zhuǎn)阿爾茨海默病的癥狀。

關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)

暗色小膠質(zhì)細(xì)胞與阿爾茨海默病：研究人員利用電子顯微鏡在阿爾茨海默病患者的死后腦組織中發(fā)現(xiàn)了一種名為“暗色小膠質(zhì)細(xì)胞”（dark microglia）的細(xì)胞積累。這種小膠質(zhì)細(xì)胞是細(xì)胞應(yīng)激和神經(jīng)退行性病變相關(guān)的小膠質(zhì)細(xì)胞亞群，其數(shù)量是健康老年人的兩倍

有毒脂質(zhì)分泌：研究表明，小膠質(zhì)細(xì)胞中的綜合應(yīng)激反應(yīng)（ISR）通路會驅(qū)動有害脂質(zhì)的合成和釋放，這些脂質(zhì)會促進突觸喪失，這是阿爾茨海默病的標(biāo)志之一

治療潛力：在小鼠模型中，抑制 ISR 激活或脂質(zhì)合成可防止突觸喪失和神經(jīng)退行性病變 tau 蛋白的積累，為治療干預(yù)提供了一條有前景的途徑

電子顯微鏡圖像顯示了92歲健康女性前額葉皮質(zhì)中的典型小膠質(zhì)細(xì)胞（左圖）和91歲阿爾茨海默病女性患者前額葉皮質(zhì)中的暗色小膠質(zhì)細(xì)胞（右圖）

“這些發(fā)現(xiàn)揭示了細(xì)胞應(yīng)激與阿爾茨海默病中小膠質(zhì)細(xì)胞的神經(jīng)毒性作用之間的關(guān)鍵聯(lián)系，”本研究的共同第一作者、Ayata 實驗室成員、CUNY 研究生中心生物學(xué)項目博士生 Anna Flury 說。

“針對這一通路可能會通過阻止有毒脂質(zhì)的產(chǎn)生或防止有害小膠質(zhì)細(xì)胞表型的激活，為治療開辟新的途徑。”

對阿爾茨海默病患者的意義

這項研究強調(diào)了開發(fā)針對特定小膠質(zhì)細(xì)胞群或其應(yīng)激誘導(dǎo)機制的藥物的潛力。

“這種治療方法可能會顯著減緩甚至逆轉(zhuǎn)阿爾茨海默病的進展，為數(shù)百萬患者及其家庭帶來希望，”共同第一作者、Ayata 實驗室成員、CUNY 研究生中心生物學(xué)項目博士生 Leen Aljayousi 解釋說。

該研究在理解阿爾茨海默病的細(xì)胞基礎(chǔ)方面取得了重大進展，并強調(diào)了小膠質(zhì)細(xì)胞健康在維持整體腦功能中的重要性。

創(chuàng)立于1961年的紐約市立大學(xué)

參考文獻

Source：City University of New York

New research identifies key cellular mechanism driving Alzheimer's disease

Reference：

Anna Flury et al. A neurodegenerative cellular stress response linked to dark microglia and toxic lipid secretion. Neuron, 2024 DOI: 10.1016/j.neuron.2024.11.018

免責(zé)聲明

關(guān)愛父母關(guān)注阿爾茨海默病

原文標(biāo)題 : 新的研究確定了驅(qū)動阿爾茨海默病的關(guān)鍵細(xì)胞機制