衰老細(xì)胞通過激活CD38巨噬細(xì)胞促進(jìn)衰老過程中NAD+的下降

2022-03-28 14:47

文章背景簡介

BACKGROUND INTRODUCTION

NAD＋是一種氧化還原輔酶，是非氧化還原NAD＋依賴性酶（包括去乙酰化酶和聚ADP－核糖聚合酶（PARP））的重要輔助因子。最近，多項(xiàng)研究表明嚙齒動物和人類衰老過程中NAD水平會逐漸下降。值得注意的是，除了生物合成的NAD＋前體煙酰胺單核苷酸（NMN）外，使用NAD前體維生素?zé)燉０泛塑眨∟R）、煙酰胺（NAM）和煙酸（NA）恢復(fù)NAD水平似乎可以緩解衰老相關(guān)疾病。

NAD＋可以由色氨酸通過從頭合成途徑、回收三種NAD＋前體維生素等方式來合成。盡管膳食前體能夠促進(jìn)NAD＋合成，但主流觀點(diǎn)認(rèn)為，通過煙堿酰胺磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶（NAMPT）回補(bǔ)NAM是大多數(shù)細(xì)胞用于維持細(xì)胞內(nèi)NAD水平的主要途徑。NAD＋合成速率會被NAD＋消耗酶的消耗速率抵消，這些酶包括去乙酰化酶、PARP和CD38以及骨髓基質(zhì)細(xì)胞抗原1（BST1，也稱為CD157）NAD＋水解酶。然而，目前尚不清楚NAD生物合成的抑制、NAM回收的抑制、NAD＋消耗的增加或這些過程的組合，是否是老化過程中和代謝壓力條件觀察到的NAD＋減少的主要因素。

最近一份研究顯示：隨著年齡的增長，內(nèi)臟白色脂肪組織中CD38的表達(dá)增加。CD38是一種跨膜蛋白，可消耗NAD形成環(huán)狀A(yù)DP－核糖（cADPR）、ADP－核糖（ADPR）和NAM，同時，缺乏CD38（Cd38KO）的小鼠不會受到年齡相關(guān)的NAD下降的影響，并且代謝健康和sirtuin3（SIRT3）依賴性線粒體功能出現(xiàn)增強(qiáng)。

CD38普遍由免疫細(xì)胞表達(dá)，并且在炎癥條件下其表達(dá)增加。慢性低度炎癥是衰老的一個特征，是許多衰老相關(guān)疾病的主要機(jī)制。免疫系統(tǒng)的持續(xù)激活是需要高水平能量的。因此，免疫系統(tǒng)和新陳代謝高度相關(guān)。但目前仍不清楚與年齡相關(guān)的炎癥如何影響NAD＋代謝和衰老過程。

2020年，加州大學(xué)洛杉磯分校的AnthonyJ． Covarrubias等人，在《Naturemetabolism》雜志，（IF＝7．745，一區(qū)），發(fā)表了題為“Senescent cells promote tissue NAD＋ decline during ageing via the activation of CD38＋ macrophages”的文章，研究報(bào)道了促炎M1巨噬細(xì)胞CD38表達(dá)增加，會增強(qiáng)NAD＋水解酶活性和NAD＋降解副產(chǎn)物NAM和ADPR的產(chǎn)生。

所用到的主要方法

METHODS

1．小鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)

2．RTPCR

3．蛋白免疫印跡WB

4．NAD代謝組質(zhì)譜

5．色氨酸和代謝物的定量：提取的代謝物以MRM模式通過LC－電噴霧電離－串聯(lián)MS（LC－ESI－MS／MS）（API5000QTRAPmass，AB／SCIEX）進(jìn)行分析。

6．流式細(xì)胞儀

7．免疫熒光染色和共聚焦顯微鏡

文章主要內(nèi)容摘要

ABSTRACT

組織煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）水平下降與衰老及其相關(guān)的疾病有關(guān)，而這種下降的機(jī)制尚不清楚。在這篇文章中顯示了在衰老和急性反應(yīng)期間，M1巨噬細(xì)胞（而不是M2巨噬細(xì)胞）在內(nèi)臟白色脂肪組織和肝臟等代謝組織中會出現(xiàn)積累現(xiàn)象。這些M1巨噬細(xì)胞表達(dá)高水平的NAD＋消耗酶CD38，并增強(qiáng)CD38依賴性NAD水解酶活性，從而降低組織NAD＋水平。作者還發(fā)現(xiàn)衰老細(xì)胞在衰老過程中會逐漸積累在內(nèi)臟白色脂肪組織和肝臟中，并且衰老細(xì)胞分泌的炎性細(xì)胞因子（衰老相關(guān)的分泌表型，SASP）誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞增殖并表達(dá)CD38。這些結(jié)果揭示常駐組織巨噬細(xì)胞、細(xì)胞衰老和組織NAD在衰老和衰老過程中下降之間的新因果關(guān)系，為在衰老過程中維持NAD水平提供了新的干預(yù)策略。