E3泛素連接酶RNF187可抑制乳腺癌P53信號傳導、促進癌癥生長

2022-03-28 16:26

01 文章背景簡介

乳腺癌是全球女性中最常見的癌癥。化療是乳腺癌患者的主要治療方案之一，尤其是難治性案例的主要治療方案。P53一種抑癌基因，其信號通路是在40多年前被發現的，它通常處于始終激活的狀態，會參與由基因毒性藥物引起的細胞周期停滯和細胞凋亡。臨床上，P53狀態是化療反應的重要預測標志物，突變體P53可用作基礎細胞樣乳腺癌的化療標記物。目前已知，野生型P53的功能是由泛素化等修飾緊密控制的，幾種泛素連接酶已被證明可以調控P53的泛素化和蛋白的穩定性。

新鄉醫學院Xin Li等探究了泛素連接酶RNF187對乳腺癌細胞及P53信號的作用。該項研究于2022年2月發表于《CELL DEATH ＆ DISEASE》（細胞生物學CELL BIOLOGY一區，IF＝8．713）雜志上，題為Regulation of P53 signaling in breast cancer by the E3 ubiquitin ligase RNF187。研究結果證明，RNF187直接促進了乳腺癌中P53的K48連接的多化和蛋白酶體依賴性降解。

02 所用到的主要方法

（1）QPCR

（2）免疫印跡法（Western Blot）

（3）流式細胞術分析

（4）基因敲低法

03 文章主要內容摘要

本文介紹了RING家族泛素連接酶－RNF187可促進乳腺癌細胞生長并抑制細胞凋亡有關的P53信號。RNF187在乳腺癌中表達升高，且僅在P53野生型中與乳腺癌生存相關，同時生物信息學等分析顯示，RNF187的表達與P53靶蛋白的表達呈負相關，RNF187可能是P53信號通路的重要調控因子。進一步的實驗表明RNF187會與P53相互作用，并通過促進其在乳腺癌細胞中的多聚泛素化來促進其降解。同時，體外泛素分析表明，RNF187可以直接泛素化P53，促進P53降解。

進一步，在MCF－7、MDA－MB－175、ZR751等ERα陽性、P53野生型乳腺癌細胞系中，RNAi介導的RNF187敲低可顯著抑制MCF－7，MDA－MB175和ZR751細胞的生長，導致G1期停滯，并增加凋亡細胞比例，通過順鉑處理可以進一步增強這種效果。RNF187敲低可顯著激活大量P53靶基因，包括CDKN1A、MDM2和FAS。基于RNF187和P53之間的潛在聯系，表明RNF187可能是乳腺癌P53信號傳導的一個內源抑制劑。RNF187直接促進了乳腺癌中P53的K48連接的多化和蛋白酶體依賴性降解。

作為P53信號傳導的新型調節劑，破壞RNF187活性或影響RNF187表達可能是治療乳腺癌的一種潛在方法。