線粒體功能障礙和年齡依賴性認知障礙之間可能存在的聯系

2022-02-15 11:49

通過使用轉基因小鼠阿爾茨海默病模型，科學家們證實了線粒體氧化損傷和認知功能障礙之間的明確聯系。

芝浦工業大學2月14日消息

氧化損傷的增加與神經退行性疾病有關，如阿爾茨海默病（AD）。盡管 AD 的病理生理學已被廣泛研究，但線粒體功能障礙與該病之間的可能關系仍在很大程度上未知。由日本芝浦工業大學 Koji Fukui 教授領導的研究小組證實，AD的進展與氧化性腦損傷有關，氧化性腦損傷以一種依賴年齡的方式損害 AD 轉基因小鼠的認知功能。

Koji Fukui 教授

在細胞過程中產生能量所需的線粒體電子傳遞鏈也會產生活性氧（ROS），這些物質會攻擊組織并造成氧化損傷。這種損傷會導致線粒體功能障礙，甚至導致細胞死亡。由于我們的大腦比其他器官使用更多的氧氣，因此更容易受到這種 ROS 損傷。

根據文獻報道，ROS 還可導致 β－淀粉樣蛋白（Aβ）的積累，這標志著阿爾茨海默病（AD）的發病，這是一種嚴重的不可逆神經退行性疾病。目前對阿爾茨海默病的治療并不能阻止它的發展，因此需要開發新的治療方法。

在之前的一項研究中，一組科學家發現，缺乏維生素 E 的老年大鼠的氧化水平明顯高于年輕大鼠。此外，線粒體氧化產生的 ROS 可能損害腦細胞，暗示 AD 與線粒體功能障礙之間有很強的聯系。為了提高這一認識，同一組科學家現在已經證明 AD 的進展與氧化性腦損傷密切相關。這項研究由 Koji Fukui 教授和他的同事 Naoki Yoshida 、Yugo Kato和Hirokatsu Takatsu 教授領導，最近發表在《生物醫學》（Biomedicines）雜志上。“我們發現氧化對線粒體產生了負面影響，從而導致認知功能障礙，” Fukui 教授解釋說，他是這項研究的通訊作者。

研究于2022年1月26日發表在《Biomedicines》（最新影響因子：6．081）雜志上

科學家們使用了三組年齡分別為 3 個月、6 個月和 20 個月的 AD 小鼠，以及健康對照組。為了測試它們的認知和協調能力，研究人員對這些老鼠進行了兩個著名的實驗：莫里斯水迷宮（Morris water maze）和旋轉桿（Rota－rod）測試。他們發現 AD 小鼠花了更長的時間來完成他們的迷宮目標，但并沒有慢下來。在 Rota－rod 測試中，6 個月和 20 個月大的 AD 小鼠在桿上停留的時間更長，而年齡匹配的對照組小鼠下降得更快。Fukui 教授解釋說：“下降時間的差異可能是由于兩組小鼠的體重差異，因為對照組小鼠比AD小鼠更重。”這些結果表明 AD 小鼠認知功能受損，但沒有任何協調問題。

為了確定哪些 AD 相關的蛋白質導致了這種認知障礙，作者從兩組小鼠的大腦不同部位收集了組織樣本，并評估了樣本中氧化標志物的水平。首先，他們發現 AD 小鼠有較高水平的 Aβ，并隨著年齡的增長而逐漸增加。令他們驚訝的是，與 AD 相關的蛋白 Aβ1－42 在海馬體中的含量明顯高于大腦其他部位。然而，他們沒有發現 tau 蛋白水平的任何改變，而tau蛋白是另一個在AD病理中積累的標志物。結果表明，海馬區 Aβ1－42 的聚集可引起 AD 小鼠認知功能障礙。

研究小組還推測 ROS 誘導的線粒體損傷與神經元存活密切相關。為了驗證他們的假設，他們測定了一些關鍵線粒體氧化酶的水平，包括具有抗衰老作用的煙酰胺－核苷酸腺苷轉移酶（NMNAT）－3。雖然 NMNAT－3 被發現降低，但 3－NT（3－硝基酪氨酸）水平，這是一個較高的氧化指標，在 AD 小鼠中，隨著年齡的增長而增加。“隨著 NMNAT－3 水平的降低和3－NT水平的升高，很明顯，氧化會導致線粒體功能障礙，最終導致認知功能障礙，” Fukui教授評論道。

研究小組對研究結果的潛在影響持樂觀態度，特別是在增加抗氧化化合物的攝入量方面，這種化合物可以幫助我們的身體減輕 ROS 。事實上，許多天然抗氧化劑，如維生素 E 和維生素C，都可以從飲食中獲得。Fukui 教授通過推測得出結論：“如果線粒體可以免受 ROS 的侵害，線粒體功能和認知功能可能會得到維持。未來的研究應該集中于開發診斷標志物，以檢測大腦中的早期變化，以及探索線粒體中具有高抗氧化活性的化合物。”

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