科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)機(jī)能失調(diào)的腦細(xì)胞是治療阿爾茨海默病的潛在靶點(diǎn)

2021-12-13 18:42

科學(xué)家們首次在人類大腦中發(fā)現(xiàn)了一種罕見的潛在有毒的衰老細(xì)胞群，可以作為一種新的阿爾茨海默病治療的靶點(diǎn)。

《每日科學(xué)》12月10日消息

這項(xiàng)研究發(fā)表在《自然－衰老》（Nature Aging）雜志上，由維克森林醫(yī)學(xué)院（Wake Forest School of Medicine）老年學(xué)和老年醫(yī)學(xué)助理教授、W．G． Hefner 退伍軍人醫(yī)療中心的研究健康科學(xué)家 Miranda Orr 博士和德克薩斯大學(xué)（University of Texas）圣安東尼奧分校細(xì)胞系統(tǒng)和解剖學(xué)助理教授 Habil Zare 博士領(lǐng)導(dǎo)。該研究由美國退伍軍人事務(wù)部（VA）和國家老齡化研究所（NIA）資助。

研究于2021年12月10日發(fā)表在《Nature Aging》雜志上

衰老的細(xì)胞是老弱病殘的細(xì)胞，它們不能正確地自我修復(fù)，也沒有在應(yīng)該的時候死亡。相反，它們功能異常，并釋放出殺死周圍健康細(xì)胞和導(dǎo)致炎癥的物質(zhì)。隨著時間的推移，它們繼續(xù)在整個身體的組織中堆積，促成了衰老過程、神經(jīng)認(rèn)知能力下降和癌癥。

Orr 在2018年進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)，衰老細(xì)胞在阿爾茨海默病的小鼠模型中積累，在那里它們促成了腦細(xì)胞損失、炎癥和記憶障礙。當(dāng)研究人員使用一種療法來清除衰老細(xì)胞時，他們停止了疾病的發(fā)展和細(xì)胞的死亡。

Orr 說：＂然而，直到現(xiàn)在，我們還不知道衰老細(xì)胞在人腦中積累到什么程度，以及它們實(shí)際上是什么樣子。＂這有點(diǎn)像在干草堆中尋找傳說中的針，只是我們不確定針是什么樣子。

Miranda Orr將裝有人腦組織的顯微鏡玻片放入GeoMx，以觀察細(xì)胞

利用復(fù)雜的統(tǒng)計分析，研究小組能夠評估大量的數(shù)據(jù)。他們總共從死于阿爾茨海默病的人的死后大腦中分析了數(shù)以萬計的細(xì)胞。研究人員的計劃是首先確定是否存在衰老細(xì)胞，然后確定其數(shù)量以及它們是什么類型的細(xì)胞。他們成功了。

研究小組發(fā)現(xiàn)，大約2％的腦細(xì)胞是衰老的，并且還確定了細(xì)胞的類型和特征。

研究結(jié)果表明，這些衰老的細(xì)胞是神經(jīng)元，它們是大腦中處理信息的基本單位，是記憶的主力。它們也是在阿爾茨海默病中喪失的主要細(xì)胞。

接下來，Orr 的團(tuán)隊試圖確定這些衰老的神經(jīng)元是否有纏結(jié)，一種叫做tau的蛋白質(zhì)的異常積累，在阿爾茨海默病中會在神經(jīng)元內(nèi)聚集。Orr 說，這些纏結(jié)與疾病的嚴(yán)重程度密切相關(guān)，這意味著個人大腦中的纏結(jié)越多，他們的記憶就越差。

研究人員發(fā)現(xiàn)，衰老的神經(jīng)元不僅有纏結(jié)，而且它們重疊在一起，以至于很難區(qū)分它們。

人的腦組織用熒光標(biāo)記物標(biāo)記，以顯示所有細(xì)胞（綠松石色）。罕見的衰老細(xì)胞群可以通過使用額外的標(biāo)記來顯現(xiàn)CDKN2D／P19（白色斑點(diǎn)）和TAU纏結(jié)（紅色）來識別

最后，研究小組通過檢查不同隊列的阿爾茨海默病患者的死后腦組織樣本驗(yàn)證了這些發(fā)現(xiàn)。

Orr 說：＂現(xiàn)在我們已經(jīng)確定了大腦中的這些細(xì)胞，我們已經(jīng)為許多可能性打開了大門，包括對阿爾茨海默病患者的治療方案。”

Orr 正在啟動一項(xiàng)由阿爾茨海默病藥物發(fā)現(xiàn)基金會（ADDF）資助的300萬美元的第二階段臨床試驗(yàn)，以測試清除患有輕度認(rèn)知障礙（MCI）或早期阿爾茨海默病的老年人的衰老細(xì)胞的效果。該干預(yù)措施是由Orr在梅奧診所（Mayo Clinic）的合作者發(fā)現(xiàn)的，包括施用一種重新利用的FDA批準(zhǔn)的藥物，旨在清除癌細(xì)胞，并與一種黃酮類化合物（一種植物衍生的抗氧化劑）相結(jié)合。

該療法在阿爾茨海默病小鼠模型中效果良好，并在患有其他疾病的人類中被證明是安全的，正如維克森林醫(yī)學(xué)院、德克薩斯大學(xué)圣安東尼奧分校和梅奧診所的一個團(tuán)隊以前所報告的那樣。Orr 說，這三個機(jī)構(gòu)將再次合作進(jìn)行ADDF資助的臨床試驗(yàn)。

阿爾茨海默病藥物發(fā)現(xiàn)基金會創(chuàng)始執(zhí)行董事兼首席科學(xué)官 Howard Fillit 博士說：＂ Orr 博士的創(chuàng)新研究是針對導(dǎo)致阿爾茨海默病的眾多潛在因素之一的一種令人興奮的新方法。”

“ Orr 博士和她的團(tuán)隊正在為阿爾茨海默病的衰老療法研究鋪平道路，為潛在的治療方法開辟了一個新靶點(diǎn)。這對該領(lǐng)域來說尤其令人興奮，因?yàn)槲覀儸F(xiàn)在知道，我們將需要能夠?qū)闺S著年齡增長而出現(xiàn)問題的許多潛在生物過程的藥物，例如有毒衰老細(xì)胞的積累，這些過程會導(dǎo)致阿爾茨海默病。”

參考文獻(xiàn)

Source：Wake Forest Baptist Medical Center

Scientists identify malfunctioning brain cells as potential target for Alzheimer’s treatment

Reference：

Dehkordi， S．K．， Walker， J．， Sah， E． et al． Profiling senescent cells in human brains reveals neurons with CDKN2D／p19 and tau neuropathology． Nat Aging （2021）．

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