渤健再度回歸的中樞神經系統藥物

2021-10-28 15:51

與腫瘤新藥研發領域大談“內卷”,害怕競爭不同的是,中樞神經系統(CNS)新藥研發領域的企業們,似乎都在歡迎有更多的競爭。

這并不奇怪。當前,腦部疾病被視為造成全球疾病負擔的最大因素,但ABPI(英國制藥工業協會)的一份報告顯示,相較于全球有38%的研發資金投入到腫瘤和免疫治療領域,CNS領域只吸引了僅7%的資金。

同時,大多數大型制藥公司都在相繼退出這個領域。2019年,安進結束了其神經科學研究和早期開發項目,并宣布關閉了專注于神經科學領域研究的Erl Wood研究中心。2018年,曾經是CNS領域第一大廠商的輝瑞,也宣布退出并裁員300位。而BMS、GSK和阿斯利康,則已經更早地離開了這一被視為“新藥研發黑洞”的領域。

由于中樞神經系統不具有再生能力、疾病機制復雜、藥物難以到達靶部位、動物模型可靠性低、臨床研究困難、患者對安全性和依從度要求高等,CNS藥物研發可謂難點頗多。加之原來比較好做的東西都已經開發完成,剩下的都是“硬骨頭”,一旦企業繼續研發,就意味著需要承擔更高的投資和風險。有數據統計,CNS藥物研發的成功率僅為6%,不足其他藥物研發成功率的一半。

當大藥企成群結隊退出CNS藥物研發領域之時,基因治療或RNA干擾、甚至是AI技術和成像技術等生物技術的創新,則被一些業內人士視為扭轉局面的關鍵——早已退離開CNS藥物研發的GSK,正在悄悄恢復一些神經退行性疾病的研發、輝瑞選擇通過風險投資支持;渤健、諾華和禮來,則依舊在堅持。

2021年,渤健的AD新藥獲批讓其卷入“爭議”的風口。在近日召開的“首屆中國(蘇州)太湖醫藥創新大會”CNS新藥論壇上,Biogen亞太地區外部創新負責人李文凱談及此事,并介紹了渤健的研發布局。

但無論爭議與否,AD新藥的獲批,正在鼓舞著海內外更多的藥企進入這個領域。隨著人工智能和腦科學被列為國家戰略科技力量,大有回歸之勢的CNS藥物研發,已經在中國醞釀下一個千億產業。此次論壇上,不少嘉賓便直面腦藥物開發瓶頸,尤其是針對腦卒中和AD,試圖尋求創新突破之道。

卒中治療新藥的13年上市路

“十多年來,時間和結果都證明了這是一個正確的決定和策略。”在演講中,轉化醫學與創新藥物國家重點實驗室副主任,寧丹新藥CEO王鵬如此說道。

而他口中的“決定和策略”,正是推動先必新?(依達拉奉右莰醇注射用濃溶液)的關鍵之一,即采用不同的作用機制做成復方,而這一策略,也被其延續到了后續的CNS新藥研發中。

寧丹新藥成立于2020年,專注于腦卒中等神經系統疾病領域的新藥引進開發和產業化。創始團隊具有神經系統新藥研發積淀,曾成功開發上市1個1類新藥(先必新?)。今年8月份,其剛完成7千萬元的A輪融資,先聲藥業是投資方之一。

事實上,先必新?便是先聲藥業去年的重磅產品。據王鵬介紹,自2007年起,先聲藥業開始聚焦神經領域的藥物研發。由于CNS藥物開發難度大,在他看來,這在國內算是比較罕見的。也是在這一年,先必新?項目立項,而后在2009年發現候選藥物并進入開發階段。2011年,先必新?在澳大利亞和中國同步開展臨床試驗,歷經十余年,該藥才于去年上市,成為全球腦卒中治療領域近5年來唯一獲批上市銷售的創新藥。

回溯先必新?當初的立項理由,王鵬表示很簡單,“在依達拉奉首仿上市獲得巨大成功后,研發團隊希望能找到更好的藥物。因為該藥在歐美并沒有開發成功,還是有一定局限性。”而提升療效的手段也非常直接了當。王鵬稱:“我們希望添加另外具有不同活性和作用機制的化合物,兩個機制在一起的效果不管是相加還是相乘,都肯定會比依達拉奉更好。”

“腫瘤領域是最典型的例子。現在所有抗腫瘤藥物基本都需要聯合用藥,神經領域的復雜疾病亦有很多證明,未來是需要多靶點、多機制或者是聯合用藥的。”他說道。

挑選何種作用機制的化合物便成了關鍵。彼時,已經有不少研究證實神經炎癥在腦卒中和各種中樞神經疾病領域中是非常重要的病理因素。于是,王鵬團隊決定聚焦炎癥,并且根據腦卒中治療的時間窗口(24小時以內)進行產品優化。日后證明,“這個簡單的策略和選擇是非常正確的決定。”

官方新聞稿指出,先必新?(依達拉奉右莰醇注射用濃溶液)是以4:1的配比組合,科學配伍了兩種活性成分:依達拉奉和右莰醇。通過應用兩種成分清除自由基、抗炎以及保護血腦屏障等多重作用機制,先必新?可以降低急性缺血性腦卒中引發的腦神經損傷,是兩種成分的首次成藥。

事實上,據全球疾病負擔研究估計,中國已成為卒中終生風險最高和疾病負擔最重的國家。眼下,再灌注治療和神經保護治療是缺血性卒中治療的重要手段。但就在近些年,再灌注治療取得突飛猛進發展的時候,神經保護劑在卒中治療的探索卻一直面臨基礎-臨床轉化的困境。

充滿爭議的AD新藥

除了腦卒中治療藥物,阿爾茨海默病的新藥開發,也是談及CNS藥物時無法避開的話題。在過去幾年中,該領域一直飽受阿爾茨海默病藥物后期失敗的困擾。這讓研究人員意識到我們可能不像我們想象的那樣了解這種疾病。

2021年6月7日,FDA宣布加速審批渤健/衛材治療早期阿爾茨海默病(AD)患者的新藥Aduhelm(aducanumab,阿杜卡瑪單抗)上市,一石激起千層浪。而后,圍繞著該藥的爭論從未停止,FFDA專家顧問委員會更是有3位專家離職,以示“抗議”。

如今,抗AD藥物已成為國際CNS藥物市場上銷量增長最快的一類藥物。但與其它抗精神病藥物相比,AD治療藥物的數量并不多。目前,阿爾茨海默病和帕金森氏癥等神經退行性疾病的藥物研發都被證明極具挑戰性,部分原因是它們錯綜復雜的發病機制。

阿斯利康、禮來、默克、諾華、輝瑞和羅氏都曾在AD藥物開發中出現臨床試驗失敗。但該藥的廣闊市場依舊吸引著不少企業進場,——有不少分析人士就預計,市場上第一個對AD顯示出療效的藥物將成為重磅炸彈,

其中,聚焦于神經領域藥物研發的渤健,則一直希望充當先鋒。Biogen亞太地區外部創新負責人李文凱指出,Aduhelm獲批后,圍繞這個產品的確有很多討論。“實事求是地講,渤健在這個藥上做了大量工作,其中包括兩個大III期臨床的推進。我們收集了大量數據,包括生物標記物數據,從我們自己和FDA的分析來看,所有證據之間都非常吻合。不過,后續我們還需要提交確證性臨床試驗資料,以證明候選藥物具有確實的臨床益處。”

1978年,渤健在瑞士日內瓦成立,創始團隊中包含了兩名諾貝爾獎獲得者。豪華的陣容和深厚的科研實力,讓渤健在20世紀最后20年研發了一系列創新產品,并在神經系統疾病治療領域確立了不可撼動的地位。

“盡管CNS藥物研發成功率低,風險更高,但渤健就認準了這個方向。”在李文凱看來,之所以依舊在堅持,一是巨大的未被滿足需求的市場;二是渤健多年的積累和經驗。

目前渤健的研發管線依然偏重多發性硬化癥和中樞神經領域。但在仿制藥不斷出現,以及新藥研發困難重重的情境下,渤健這些年的日子并不算太好。

Aduhelm的上市被渤健給予了提振業績的厚望。但從三季報來看,Aduhelm的銷售僅為30萬美元,離市場預期的1400萬美元銷售額相差甚遠。為平衡新藥研發的投入與產出比,渤健也在開發生物類似物,以平衡管線風險,并為創新提供更多的資金。

此外,據李文凱介紹,近些年,隨著數字化技術的發展,渤健也在跟科技公司達成合作,比如其與蘋果合作,對脊髓損傷(SCI)患者進行長時間檢測,希望通過大數據發現一些數字生物標記物(Digital Biomarkers),從而更精準地篩選患者,以及更好地觀測藥物在臨床當中的療效。

技術來“拯救”

事實上,在CNS藥物開發中選擇擁抱新技術的,渤健并非第一家。近些年,CNS藥物開發領域的復興,被指與人工智能、成像和基因分型等技術的發展分不開。

《Biospectrum》雜志在報道中指出,人工智能在識別早期可能無法檢測的癥狀,以及患者群體特征方面發揮著作用。而隨著成像技術以及血液/腦脊液中的生物標志物助力新藥精準研發,該行業正在為神經科學領域的研發帶來回報。基因分型則可以篩選臨床入組的患者,使臨床試驗更有效且更便宜。

與此同時,基因療法也對CNS藥物研發產生重大影響。IQVIA副總裁Marie Trad曾在2019年8月份的一場歐洲生物會議上表示:“直到2014年,我們在開發治療帕金森病藥物的時候,目標還是改善癥狀,但現在,我們正在開發治療這種疾病的基因療法了。”此外,在針對動物模型可靠性低問題上,不少研究人員也已經轉向通過人體干細胞來測試新療法。

不過,基于CNS藥物開發的諸多難點,也有專業人士表示在該領域,所有新技術的成熟度曲線會被極大拉長。新技術要想率先在CNS領域實現突破不太可能。而另一方的聲音,則認為伴隨著基因治療或RNA干擾、甚至是AI技術和成像技術等生物技術的創新,CNS藥物開發將會扭轉局面,迎來新的機遇。

事實上,圍繞著神經領域的藥物開發,王鵬表示這么多年來,很多人是有很大偏見的。“大家都說這個領域失敗率大,難度高,也不如腫瘤火,融資困難。”他坦言,“我覺得缺乏資金和成功率低是雞和蛋的關系。但我們也相信有好的機遇,隨著精準醫療和轉化醫學的發展,研發成功率低的現實正在逐步被改善。”

與腫瘤新藥“內卷”不同,目前,CNS藥物領域競爭相對較少。而這也意味著做CNS藥物項目更容易成為首創。王鵬透露:“我看了一下,在中國,神經領域的項目大家都近乎是中國獨家甚至全球獨家,即便項目是從海外引進的。”在他看來,在神經藥物領域,尤其是腦卒中治療藥物領域,雖然不受重視,但有更大的機會可以做到全球領先,而這正是CNS藥物的特點。

福貝生物共同創始人/CEO管小明就笑談:“做腫瘤藥和做神經系統的藥物是有點不一樣。一般去開大會,做腫瘤藥或者專注其他疾病領域的企業,如果看到別家發表成功的數據,心里都很難受。但我們這個領域,是希望別人都能成功。因為任何一家成功對這個領域都是一個鼓舞,大家會更重視,也會有更多的資金進來。”

就如渤健的Aduhelm,無論爭議與否,“監管機構能夠考慮用替代終點來下審批的決定是一個非常好的事情,給神經系統藥物研發打開了一條新的路徑。”管小明說,“不管怎么說,Aduhelm獲批的影響很大,不僅僅是在AD領域,對其他神經性疾病藥物研發都有著意義。”

本文來源于億歐,原創文章,作者:林怡齡。轉載或合作請點擊轉載說明,違規轉載法律必究。

來源: 林怡齡