跌落榜首，拋棄藍色小藥丸能拯救輝瑞嗎？

2021-01-27 16:29

2021年開年,曾被譽為“宇宙大藥廠”的輝瑞,以一個新logo再次向全世界宣告了其在研發方面的野心。但這一舉措,更像是輝瑞為自己這幾年增長疲軟注入的一劑“強心劑”。

在2020年的多家權威機構評選中,無論是收入還是綜合實力,曾經牢牢霸占首位的輝瑞都已經跌落神壇。業內曾評論,輝瑞的經歷顯示出了新藥研發的重要性,在專利損失嚴重時,新藥物就顯得比以往任何時候都更重要。

上世紀90年代,從化學品起家的輝瑞因“土霉素”坐上了全球制藥界的頭把交椅。彼時,它陸續推出的11款產品和多起并購,為其鑄造起了“宇宙大藥廠”的版圖,輝瑞也因此迎來了空前輝煌。

不過,霸主的地位很快就迎來了第一波沖擊。在價值250億美元的藥品即將專利到期時,2009年,面臨無“米”之炊的輝瑞砸下680億美元收購惠氏,以此補上研發管線。也是從那一年開始,隨著首席科學官Mikael Dolsten的加入,輝瑞改變其“銷售之王”的戰略,順應時代潮流踏上了“創新研發之路”。

這條路,輝瑞已經走了十年。期間,與處方藥無關的業務逐步分拆、出售或獨立上市,研發管線不斷精簡——布局的疾病領域從十四個精簡成五個,研發項目砍掉了100多項。在不斷瘦身以集中發力下,是其在2010年之后想將自己重塑為一家創新型生物制藥企業的決心。

2018年,輝瑞為更好聚焦創新藥業務,對組織架構來了一次大調整——將業務分為創新藥、成熟藥品和消費者保健業務。2019年,或是仿制藥業務增長動力不足,亦或是決定再逼自己一步,輝瑞壯士斷腕,直接剝離了左膀右臂——成熟藥品和消費者保健業務。

這一次,輝瑞沒有退路了。在沒有仿制藥業務、也沒有消費醫療保健業務來做緩沖的情況下,輝瑞急需解決下一波專利到期前的研發干涸。而留給它的時間,只有五年。

如今,趁熱打鐵更換新logo后,在輝瑞CEO Albert Bourla看來,輝瑞已經在21世紀第三個十年的起點進入了一個“重視科學和為患者帶來價值”的新時代,那么,輝瑞與“純生物制藥企業”的距離,還有多遠呢?以雙螺旋結構為代表的logo又能否取代小藥丸,讓輝瑞重振輝煌?

改頭換面,輝瑞緊鑼密鼓調整為哪般?

輝瑞最新的變動,來自于其將延續了70多年的logo做了一次“換頭”式操作。自1948年以后,輝瑞徽標就沒有發生過重大改變,藍色小藥丸形象深入人心。但在近些年,這顆藍色小藥丸顯然已經無法拉回輝瑞的頹勢。

2020年,在美國《制藥經理人》的TOP10名單里,輝瑞首次結束了其連續四年的霸主地位。但在其他機構的排行榜里,輝瑞的霸主地位事實上早已失去。在一項2019年的收入排名里,輝瑞相比2018年已經下滑,位居第三位。而通過國際知名咨詢機構Informa Pharma Intelligence2019年的數據分析,輝瑞排名下滑最為明顯。

2021年,藍色小藥丸被一個象征著前沿技術的雙螺旋結構所替代。將最經典的徽標徹底換掉,透露了輝瑞轉型的決心。Albert Bourla在社交媒體中寫道:“2021年的到來,標志著輝瑞從科學的fast follower到專注first-in-class這一大膽變革的高潮,也預示著輝瑞正從多元化的企業轉變為更專注創新的生物制藥公司。”

如果回顧輝瑞過去三年的的交易史,可以發現這家憑借心血管藥物、抗感染藥物等創下輝煌業績的大藥企,在更換logo前就已有所動作。

據億歐大健康統計,2018年至2020年,輝瑞一共發生起13項收購或者合作開發的交易。其中,涉及基因治療、腫瘤藥的交易數最多,分別是3起;緊隨其后的是疫苗和孤兒藥,為2起。另外還有NASH藥物研發、細胞療法等前沿領域。此前輝瑞時不時收購的消費品和保健品,早已不見蹤影。

在這些交易中,最為人熟知的是在2020年新冠疫情肆虐時,輝瑞聯手BioNTech開發新冠疫苗,并摘得上市頭籌。而在其布局最多的基因治療和腫瘤領域,則有2019年輝瑞以5億美元投資北卡羅萊納州基因治療設施,以及以114億美元完成收購聚焦癌癥藥物的Array BioPharma等。

這些布局的種子,事實上在2018年就已經種下。彼時,為了更好聚焦創新藥業務,這家百年藥企順應時代,將公司重組為三塊業務:基于科學的創新藥品業務、專注于過專利期品牌藥及仿制藥的成熟藥品業務,以及健康藥物業務。這些變化于2019財年生效。

據悉,創新藥品業務包括輝瑞目前所有創新醫療業務部門,以及一個新的經營輝瑞全球無菌注射劑和抗感染藥品組合的醫院藥品業務部。同時輝瑞還會將生物類似藥、腫瘤、炎癥及免疫業務并入創新藥品業務。

時任輝瑞總裁兼CEO 的Ian Read曾如此說道:“考慮到我們有力的已上市藥物,處于后期的研發管線,以及2018年12月Lyrica美國專利到期后對2020年之后業務帶來的影響,全新的結構調整代表了我們業務的自然演化。2020年之后的過渡期間,我們期望這個全新的架構能帶來更好地實現增長的潛力。”

但2019財年的數據白紙黑字顯示,輝瑞的預期并沒能實現。當年,輝瑞實現收入 517．50 億美元、同比下降3．54%。其中生物創新藥同比有所增長,輝瑞普強則實現收入102．33億美元,同比下滑了18%。

或是因為仿制藥增長動力不足,亦或是決定再逼自己一步——2019年,業務調整生效后的不到半年時間里,輝瑞決定壯士斷腕,啟動了剝離消費品保健業務和成熟藥業務進程,以便輕裝上陣。那一年第一季度,輝瑞普強和消費品業務帶來的收入,依舊占到輝瑞總收入的30%。

顯然,這一戰略轉變,帶來的不僅是更為明確的業務重心和激發增長潛力,還蘊藏著風險。在宣布分拆普強之后的那一周里,輝瑞的市值便蒸發了280億美元。

2019年至2020年,這兩塊業務的剝離相繼完成——輝瑞的消費品保薦業務與GSK的同部門進行了合并,而以過期專利藥為主的成熟藥物業務輝瑞普強(Upjohn)則與仿制藥公司邁蘭(Mylan)達成協議進行合并。

事實上,同一時間段,全球各大藥企都在積極進行業務拆分,將發展重心集中在創新藥領域。區別于之前的多產品業務組合,頭部藥企近年來都開始瘦身,將原來的仿制藥、消費者健康等領域進行剝離。

但在短短三年時間里,如此緊鑼密鼓進行大調整,輝瑞是為數不多的一家。而這背后是其面臨研發干涸的焦慮。這樣的焦慮,已經持續了有十年之多。

十年轉型,輝瑞追逐純生物技術企業之夢

21世紀初,無論是藥品左洛復、西地那非和立普妥,還是Trident口香糖、Listerine漱口水等,人們幾乎可以在每個貨架上看到輝瑞的這些產品。而它們為輝瑞織造了一個長達20年的安全網。

彼時,制藥企業的“重磅炸彈”幾乎得益于上世紀80年代立法變革后所獲得的大批專利權。而在這20年的專利保護期里,輝瑞僅憑賣這些產品就可以獲得商業上的巨大成功。

剛跨入21世紀,輝瑞便先后以930億美元收購華納-蘭伯特藥廠和以600億美元買下Pharmacia法瑪西亞,成為美國最大的藥品生產企業。與此同時,輝瑞也大興并購之風,開始組建其自己龐大的王國。據媒體統計,2000年至2010年,輝瑞就實施了3次共計2167億美元的驚世并購,中小型并購更是不計其數。

然而,20年安全網下,卻是輝瑞研發來到了干涸期。2008年,輝瑞開始建立腫瘤學產品線,其中的一個原因便是為了抵消一些最大的非癌癥藥物即將出現專利懸崖。但這一步棋下得卻有些“為時已晚”。

2009年,安全網的漏洞已經越來越大,在價值250億美元的藥品即將專利到期時,面臨無“米”之炊的輝瑞砸下680億美元收購惠氏,以此補上研發管線。

也是從那一年開始,當制藥業正面臨著研發能力下降,各家紛紛轉型聚焦處方藥業務時,研發生產率下降幅度超過同行的輝瑞,也開始大象轉身,開啟轉型之路——向新興的生物技術公司靠攏。

2009年至2018年,輝瑞在這近十年的時間里,對自己的研發布局和研發策略進行了調整,與此同時,并購之風逐步停下,取而代之的是不斷將與處方藥業務關聯性較低的業務逐步分拆、出售或者獨立上市,包括醫療器械、動物保健、日用品等。

2009年合并惠氏之前,小分子藥物仍在輝瑞的傳統產品管線中占據主導地位。但那時,生物制劑已經成為解決諸多小分子藥物無法攻克難題的重要工具,尤其是在類風濕關節炎等自身免疫疾病和腫瘤領域。另外,生物制品通常價格更高,且極少面臨仿制藥的競爭。

業內曾分析,輝瑞收購惠氏的主要驅動力之一便是解決其在生物藥研發能力上的落后。彼時,輝瑞的目標是在2015年成為此類產品的頂級生產商。但收購惠氏也給輝瑞帶來了不小的負擔。

收購惠氏后,輝瑞開始在生物藥上發力,但其產品組合卻拓展至了14個治療領域,包括心血管和代謝性疾病、腫瘤學、免疫學和炎性疾病、神經病學和疼痛、罕見疾病、疫苗、傳染病、眼科、過敏癥,呼吸系統疾病和泌尿生殖系統疾病。而對于每個領域的理解深度不同和分散的技術支持,讓輝瑞在研發上顯得力不從心。當時,輝瑞開發中的藥物已經達到139種。

2010年初,輝瑞新藥研發臨床2期的成功率僅為同行中位數水平的一半。在2016年,這一數字甚至落到了5%的歷史最低水平。輝瑞內部分析發現,過于廣泛的關注多個治療領域是造成這一現象的原因。輝瑞已經意識到,要想提高研發生產率,便需要將產品組合基于自身對疾病領域和藥物開發的理解做精簡。

2014年,輝瑞將一些業務從位于康涅狄格州格羅頓的老實驗室和位于劍橋偏遠角落的一些實驗室搬到了主街附近的兩棟大樓里。而這些實驗室正是輝瑞近10年來在瑞典裔首席科學官Mikael Dolsten的指導下重建研發業務的基石。

隨著Mikael Dolsten于2015年加入輝瑞,輝瑞開始試圖向小型生物技術公司一樣運轉。在Mikael Dolsten指導下,輝瑞將其大部分研究方面的決策權下放給專注于疾病領域的部門。而這些部門的運作實際上就像是公司內部的生物技術子公司一樣。

“我們在科研的早期階段就研究了如何挑選贏家,拋棄輸家,”Mikael Dolsten在接受媒體采訪時曾說,“我們正在嘗試通過賦權給同事,來讓公司保持小公司一樣的發展勢頭。”

同時,Mikael Dolsten也開始對研發管線進行大幅度“瘦身”。《The Story Of Pfizer's R&D Turnaround》一文寫道,Mikael Dolsten和他的團隊在研究了輝瑞有望擠進前三的領域以及做了評估之后,將原來14個治療領域淘汰掉了9個,留下5個。

這篇文章指出,輝瑞首先選擇留下的是腫瘤學,主要是乳腺癌、前列腺癌和肺癌治療。該團隊認為他們在設計分子上的優勢可以推動這一領域發展。同時,輝瑞也在重點關注細胞周期調控,這是其藥物Ibrance在乳腺癌方面取得成功的原因之一。

而近些年,輝瑞亦在積極參與CAR-T細胞療法,以對抗癌癥。從2014年起,輝瑞便在細胞療法上有所布局。最近的一次來自于2018年,輝瑞與Allogene Therapeutics達成了CAR-T合作,輝瑞也成為了Allogene最大的股東。

其次是炎癥和免疫學,這個領域是眾多疾病的基礎;第三個則是疫苗,而這建立在收購惠氏后獲得的肺炎球菌疫苗的優勢之上。不過,Mikael Dolsten也坦言,輝瑞需要一個從肺炎球菌疫苗拓展為擁有包括細菌、病毒和癌癥疫苗在內的豐富管線。

另外,輝瑞還希望繼續進入內科藥物領域,因為肥胖和糖尿病的流行使得民眾對新藥有著巨大需求。最后便是其傳統的血友病和生長激素業務。與此同時,隨著該公司開始建立罕見病藥物管線,該團隊也開始涉足基因治療。“這導致輝瑞公司成為首批投資基因療法的大型制藥公司之一,這徹底改變了罕見病藥物的研發。”Mikael Dolsten表示。

在此番精簡后,輝瑞研發領域便重點集中在了腫瘤、炎癥和免疫、疫苗、內科和罕見病領域。而在其研發管線中,輝瑞在保持小分子領域依舊處于領先地位的同時,也將其比例從2010年的62%逐步下降到2019年的38%。

另外,與研發管線一同精簡的,還有輝瑞的研發投入。2010年前,輝瑞每年的研發投入約在94億美元左右,到了2019年,其研發投入已經下降至約80億美元。盡管研發投入減少了,但輝瑞在每個領域的投入反而得到了增強。“有時候你擁有的資源少,會逼迫你做出艱難的決定并確定優先順序。”Dolsten曾在接受媒體上坦言道。

2017年,調整的效果開始顯現。有數據顯示,2010年至2016年,輝瑞平均每年可以將一個藥物推進至臨床Ⅲ期,但2017年之后,這一數字已經為2．3。在其藥物管線中,典型的案例是輝瑞在JAK抑制劑上的長期投資。曾有專業人士指出,輝瑞的JAK抑制劑產品組合是業內最全面的管線之一,其包括JAK1抑制劑、JAK3抑制劑、TYK2抑制劑、以及TYK2/JAK1抑制劑。

值得注意的是,在此次精簡中,輝瑞終止了其神經科學研發項目,包括阿爾茲海默癥和帕金森病的新藥研發,裁員300人。Mikael Dolsten承認,神經科學領域的巨大醫療需求的確非常難滿足。不過,輝瑞并不是選擇完全放棄這個領域,而是決定與貝恩資本聯手,將其神經科學管線分拆組建成了一家新公司Cerevel Therapeutics。

與此同時,輝瑞制定了一項為期五年的計劃,投資6億美元作為風險投資基金,其中高達1．5億美元用于神經科學。換言之,輝瑞仍在通過Cerevel努力地做創新并且推動神經科學研究的進步。而這種模式,日后也被延用到了培育腫瘤、炎癥和罕見病公司。

10億重磅藥物難造,輝瑞能否填補研發干涸期?

十年過去,輝瑞已經建立起了一個全新的管線,包括97個項目,其中有超過一半是新分子實體(NME),另外還有10個基因治療項目。

具體來看,在輝瑞優先留下的腫瘤領域里,其在擁有一系列靶向治療方案的基礎上,亦在開拓聯合治療方案。目前,輝瑞在腫瘤免疫治療領域依舊在追趕,其與默克合作的PD-1藥物Bavencio獲批了用于治療兩種罕見癌癥,但該藥在后續的適應癥拓展中并不順利——在其他諸如胃癌、卵巢癌等癌癥治療的四項后期試驗中均失敗了。

2018年,輝瑞定下了“15in5“計劃,即在2018年至2022年的5年內推出15個重磅藥物。一年后,Mikael Dolsten在接受媒體采訪時表示:“輝瑞公司的15in5計劃進展近半,成功多于失敗。”但Mikael Dolsten也常提醒,并非所有15個產品都會成為重磅炸彈,有些產品可能會失敗。

2019年,銷售額近50億美元的重磅藥物Ibrance(哌柏西利)拓展新適應癥、用于治療特應性皮炎皮炎的Abrocitinib 以及20價肺炎球菌結等都曾被寄予厚望。但在2020年,壞消息便傳來。Ibrance在早期乳腺癌適應癥拓展上折戟沉沙,同一時間,主攻相同適應癥的禮來Verzenio卻傳出了好消息。而在錯失這一近40億美元市場之前,輝瑞還公布了Ibrance的另一項臨床失敗。

Albert Bourla曾表示,產品線存在的風險是相對的。“在制藥行業從來沒有安全一說。”他說,“輝瑞預計未來五年的銷售額每年或可增長6%,但不表示這就一定會成功達標,如果一切研發順利,那我們就能增長12%了。”

盡管轉型之路走了十年,重磅藥物接連遭受打擊,輝瑞還是預計,到2025年將為患者帶來25個突破創新的重磅藥物。因為即將到來的新一輪專利權過期,將給輝瑞造成巨大損失,輝瑞不能再錯過救命稻草了。

Lyrica的專利于2019年到期后,輝瑞在2026年之前都不會有任何一種大型藥物的專利權到期。這在表面上看來是一件好事,但實則不然。

Albert Bourla曾在接受媒體采訪時承認:“對于一家公司來說,一直守著獨家銷售權不是一件好事,因為這表明你15年前的研發并不成功。輝瑞六年內不失去任何專利意味著我們沒有推出任何新產品。”

有外媒統計,從2026年到2029年,輝瑞將失去五種主要藥物的獨家銷售權。受專利到期影響,輝瑞2026年的銷售額將減少30億美元,2027年減少61億美元,2028年減少47億美元。

而在銷售額減少之際,輝瑞已經沒有其他業務可以給予其過多的緩沖。有投資人指出,無論是自主研發還是收購,輝瑞都需要在下一個十年的中期到來之際,研制出一些每年可以賺到10億美元的藥物。而能否做到這一點將決定該公司股票的走勢。

從收購方面來看,盡管輝瑞這些年不再依賴并購收購作為增長的主要推動力,但它也沒放棄交易。Albert Bourla曾在電話會議上表示:“輝瑞對大規模收購沒有興趣,但會關注那些藥物研發進入第二階段或第三階段的制藥公司。”

他認為,總體而言,公司出售和收購的項目利大于弊。“我們收購了很多業務,不是所有業務都奏效,但那些奏效的給公司帶來了極大的推動。總的來說我是滿意的。”

而從自研來看,要想在現在造出一個能創造10億美元銷售額的重磅藥物已經不是易事。LEK咨詢1月份的報告顯示,在過去的15年中,大約有一半的藥物比分析師的銷售預期都低了20%以上。其中,只有五分之一的新藥在美國的銷售額達到了10億美元,而超過一半的新藥甚至連2．5億美元的銷售額都達不到。

可以看出,對于輝瑞而言,要想實現通過科學技術的重大飛躍來獲得增長,是一個艱巨的任務。而對于2019年剛擔任CEO的Albert Bourla而言,他的押注則是自己能夠讓新的重磅商業模式成為公司的獨有收入來源。

2020年第三季度,輝瑞拿下了127億美元的營收,凈利潤為76．8億美元,超過此前市場預期的營收122．61億美元和32．97億美元。而業績公布后,輝瑞的股價也出現了大幅上漲。但Lyrica的專利到期還是使其全球銷售額相較去年同期的133億美元下降了5%。而且,包括梯瓦在內的9家公司已經對這個曾售出50億美金的品種虎視眈眈。

同一年,輝瑞管線進入臨床3期的有16個項目。其中,20價肺炎球菌疫苗是繼13 價肺炎結合疫苗(沛兒13?)后,輝瑞試圖打造的新“疫苗之王”。但廣闊的市場空間下,海內外多家藥企已經紛紛入場,其中就有疫苗四大龍頭之一的默沙東。

可以說,強敵環伺下,當下的輝瑞已經絲毫無法放松。去年6月,輝瑞就啟動了一項投資總額高達5億美元的“突破性增長計劃”(Pfizer Breakthrough Growth Initiative)。輝瑞希望透過這項計劃,讓處于臨床階段的中小型生物技術公司能夠順利邁向下個開發階段。據報道,該投資計劃目前粗略規劃會招募7至10家公司成為伙伴,每家投入500至750萬美元。

目前,輝瑞已經向4家生物技術公司投資1．2億美元,其中罕見遺傳病治療公司Homology Medicines獲得最大一筆,高達6000萬美元;另外3家分別是炎性腸病(IBD)藥物開發公司Vedanta(2500萬美元),CD47研發企業Trillium Therapeutics(2500萬美元)以及前列腺癌治療研究公司ESSA Pharma(1000萬美元)。

而在2020年新冠疫情肆虐之時,輝瑞亦牢牢把握住時機。它與BioNTech合作的新冠疫苗成為了第一個上市的新冠藥物。伯恩斯坦研究機構曾預估,在這場新冠疫苗研發競賽中,排名前五位的公司的銷售額將達到約385億美元,首批上市的公司將獲得其中的一半以上。

目前,輝瑞已經率先獲得英國和美國的批準,該機構預測其新冠疫苗明年的銷售額有望達到143億元。但接連傳出的不良反應,還是為其蒙上了陰影。

如今轉型十年的輝瑞,以一副新面孔示人。在全方位轉型后,按照Albert Bourla的話說,輝瑞的定位已經不再僅僅從事疾病治療,而是正在治愈和預防疾病。那么,輝瑞能否在21世紀的第三個十年誕生重磅藥物,在下一個專利期到來之際實現自我救贖呢?就在去年,還有一位業內人士曾對輝瑞的管理層表示:“再不專注科學搞研發,就沒有藥了。”

顯然換了logo的輝瑞,仍需咬牙前行。

作者:林怡齡