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大多數(shù)抗生素的作用原理是對(duì)核心功能的干擾，例如DNA復(fù)制或細(xì)菌細(xì)胞壁的構(gòu)建。然而，這些都只是抗生素起作用的一部分。

在一項(xiàng)關(guān)于抗生素作用的新研究中，麻省理工學(xué)院的研究人員開發(fā)了一種新的機(jī)器學(xué)習(xí)方法，通過該方法發(fā)現(xiàn)了一種幫助抗生素殺死細(xì)菌的輔助機(jī)制。這一機(jī)制包括激活細(xì)胞復(fù)制DNA所需的核苷酸的細(xì)菌代謝。

詹姆斯·柯林斯，麻省理工大學(xué)醫(yī)學(xué)工程和科學(xué)研究所生物工程系的教授，同時(shí)也是該研究的資深作者，他也說道：“由于藥物壓力，細(xì)胞需要大量的能量。這些能量需求需要一種代謝反應(yīng)，而這些代謝產(chǎn)物有毒，有助于殺死細(xì)胞，”研究人員說，利用這一機(jī)制可以幫助研究人員發(fā)現(xiàn)可以與抗生素一起使用的新藥物，以增強(qiáng)它們的殺傷力。”

這篇論文發(fā)表在5月9日的《細(xì)胞》雜志上，杰森·楊（Jason Yang）是其主要作者。這篇論文的其他作者還包括，麻省理工學(xué)院MEng項(xiàng)目最近的獲獎(jiǎng)?wù)呱�拉？賴特（Sarah Wright）；前布羅德研究所（Broad Institute）研究員梅根·漢布林（Meagan Hamblin）；麻省理工學(xué)院研究生Miguel Alcantar；IMES博士后艾利森·洛帕特金；諾和諾德基金會(huì)生物可持續(xù)性中心的道格拉斯·麥克洛斯基和拉爾斯·施魯伯斯；桑吉塔·薩蒂什（Sangeeta Satish）和阿米爾·尼利（Amir Nili），兩人均是波士頓大學(xué)的應(yīng)屆畢業(yè)生；加州大學(xué)圣地亞哥分校生物工程學(xué)教授伯恩哈德·帕爾松（Bernhard Palsson）；還有麻省理工學(xué)院生物學(xué)教授格雷厄姆·沃克。

Collins和Walker多年來一直研究抗生素作用的機(jī)制，他們的研究表明，抗生素治療往往會(huì)帶來大量細(xì)胞應(yīng)激，從而對(duì)細(xì)菌細(xì)胞產(chǎn)生巨大的能量需求。 在這項(xiàng)新研究中，Colins和Yang決定采用“機(jī)器學(xué)習(xí)法”對(duì)其進(jìn)行研究，試圖弄清這種情況是如何發(fā)生的以及有哪些后果。

在他們開始計(jì)算機(jī)建模之前，研究人員在大腸桿菌中進(jìn)行了數(shù)百次實(shí)驗(yàn)。他們會(huì)在三種抗生素中選擇其一，氨芐青霉素、環(huán)丙沙星或慶大霉素處理細(xì)菌，在每次實(shí)驗(yàn)中，他們還添加了約200種不同代謝物中的一種，包括一系列氨基酸、碳水化合物和核苷酸（DNA的構(gòu)建模塊）等。 對(duì)于抗生素和代謝物的每種組合，他們也測(cè)量了其對(duì)細(xì)胞存活的影響。

Yang說：“我們使用了各種代謝干擾，以便觀察對(duì)核苷酸代謝，氨基酸代謝和其他代謝子網(wǎng)產(chǎn)生的影響，我們?cè)噲D從根本上了解，有哪些之前未被描述的代謝途徑可能對(duì)我們理解抗生素如何殺死細(xì)胞很重要。”許多其他研究人員使用機(jī)器學(xué)習(xí)模型來分析來自生物實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)，通過訓(xùn)練算法以基于實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)生成預(yù)測(cè)。然而，這些模型通常是“黑箱”操作，即它們不會(huì)揭示構(gòu)成其預(yù)測(cè)的機(jī)制。

為了解決這個(gè)問題，麻省理工學(xué)院的團(tuán)隊(duì)采用了一種新穎的方法，他們稱之為“白箱”機(jī)器學(xué)習(xí)。他們并非直接將數(shù)據(jù)輸入機(jī)器學(xué)習(xí)算法，而是先通過Palsson實(shí)驗(yàn)室描述的大腸桿菌代謝的基因組規(guī)模計(jì)算機(jī)模型進(jìn)行運(yùn)行，從而產(chǎn)生可以用數(shù)據(jù)描述的“代謝狀態(tài)”陣列。然后，他們將這些狀態(tài)的陣列轉(zhuǎn)換為機(jī)器學(xué)習(xí)算法，而該算法能夠識(shí)別不同狀態(tài)之間的聯(lián)系以及抗生素治療的結(jié)果。研究人員早已清楚每個(gè)州的實(shí)驗(yàn)狀況，因而他們可以確定哪些代謝途徑會(huì)導(dǎo)致更高水平的細(xì)胞死亡。

他還說道：“我們展示的是通過網(wǎng)絡(luò)模擬，對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行模擬，然后用機(jī)器學(xué)習(xí)算法為抗生素致死性表型構(gòu)建預(yù)測(cè)模型，然后由該預(yù)測(cè)模型自己選擇的項(xiàng)目直接映射到既定的路徑上。目前我們已經(jīng)通過實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，這的確是一個(gè)令人振奮的消息。”

該模型有了新的發(fā)現(xiàn)，即核苷酸代謝，尤其是嘌呤如嘌呤的代謝，在抗生素殺死細(xì)菌細(xì)胞的能力中起著關(guān)鍵作用。抗生素治療導(dǎo)致細(xì)胞應(yīng)激，導(dǎo)致細(xì)胞在嘌呤核苷酸上作用減弱。促進(jìn)細(xì)胞的整體代謝，會(huì)帶來有害代謝物的積累，從而殺死細(xì)胞。

Yang說：“我們相信，為了應(yīng)對(duì)這種非常嚴(yán)重的嘌呤消耗，細(xì)胞會(huì)自動(dòng)開啟嘌呤代謝來解決這個(gè)問題，但是嘌呤代謝本身在能量上十分珍貴，因而這會(huì)進(jìn)一步擴(kuò)大細(xì)胞能量不平衡帶來的影響。” 研究結(jié)果表明，同時(shí)服用部分抗生素與其他刺激代謝活動(dòng)的藥物，可能會(huì)增強(qiáng)某些抗生素的作用。他還說道：“如果我們能夠?qū)⒓?xì)胞轉(zhuǎn)移到一個(gè)更有活力的壓力狀態(tài)，并誘導(dǎo)細(xì)胞開啟更多的代謝活動(dòng)，可能會(huì)是增強(qiáng)抗生素的方法之一。”

研究人員則表示，本研究中使用的“白箱”建模方法也可用于研究不同類型的藥物如何影響癌癥，糖尿病或神經(jīng)退行性疾病等疾病。他們現(xiàn)在正在如法炮制，使用類似的方法研究結(jié)核病如何在抗生素治療中存活下來并具有耐藥性。