Nat Commun：糖酵解途徑代謝產物果糖-1,6-二磷酸會激活癌基因Ras產生惡性循環

2019-04-11 09:48

文章背景簡介

BACKGROUND INTRODUCTION

腫瘤組織將大量的糖轉化成乳酸，健康組織則不會，該現象是癌細胞最顯著的特征之一。對于這一現象，早在1924年就有德國生理學家Otto．Warburg （1883～1970）提出過一個著名的疑問：“為什么腫瘤細胞大量消耗葡萄糖卻不能高效產能？”，對此給出的觀點是癌癥的產生是由于細胞糖酵解增強（即使有氧情況下）加上氧消耗量降低造成的，這一效應后來被稱為瓦爾堡（Warburg）效應，瓦爾堡本人也因此獲得了1931年的諾貝爾獎。

比利時VIB生命科學研究所、魯汶大學和布魯塞爾自由大學的Ken Peeters等人歷時九年的聯合研究項目在癌癥研究方面取得重大突破。研究揭示瓦爾堡效應（Warburg effect）——癌細胞通過有氧糖酵解方式快速將糖分解的現象——是如何刺激腫瘤生長的。由于酵母細胞與哺乳動物細胞均屬于真核細胞，酵母細胞中也含有腫瘤細胞中常見的Ras蛋白，而Ras基因突變會引發癌癥，因此該研究以酵母細胞作為研究對象，分析酵母中Ras活性與高活性糖代謝之間的聯系。結果發現：在酵母細胞中，糖酵解通過果糖－1，6－二磷酸與Ras蛋白質激活關聯，Ras蛋白則會刺激酵母細胞和癌細胞增加。而令人驚嘆的是，從酵母細胞到人的長期進化過程中，這種機制得以保留。該研究于2017年以“Fructose－1，6－bisph osphate couples glycolytic flux to activation of Ras”為題發表在了《NATURE COMMUNICATIONS》（IF＝12．353，綜合2區）上。

所用到的主要方法

METHODS

1．蛋白表達純化及western檢測；

2．Ras活性激活及免疫熒光檢測；

3．敏感性實驗；

4．代謝物檢測；

5．生物膜層干涉測量及熱轉移測定；

6．Ras量化比較

文章主要內容摘要

ABSTRACT

酵母和癌細胞都有一個特性，即比起呼吸作用，更喜歡糖發酵。本文揭示了一種進化的保守機制，將發酵與Ras的激活聯系起來。Ras是酵母和哺乳動物細胞中細胞增殖的主要調節因子，也是主要的原癌基因產物。促進葡萄糖發生糖酵解從而使果糖－1，6－二磷酸大量積累的酵母突變體（tps1Δ）中Ras高度活化，通過誘導細胞凋亡引起其葡萄糖生長缺陷表型。果糖－1，6－二磷酸是酵母細胞中Ras的有效激活劑，可通過Cdc25發揮作用。與酵母一樣，葡萄糖在哺乳動物細胞中激活Ras及其下游靶點MEK和ERK。生物膜層干涉測量表明：生理濃度的1，6－二磷酸果糖會刺激Sos1 ／ H－Ras復合物解離。熱轉移實驗證明果糖－1，6－二磷酸可直接結合Cdc25在哺乳動物中的同源物Sos1。本文研究表明，瓦爾堡效應通過果糖－1，6－二磷酸激活Ras建立了一個惡性循環，通過這個循環，會持續刺激癌癥形成和發展。