蝴蝶效應，被戰爭波及的國際臨床
兩年前，俄烏沖突爆發時，醫學界廣泛討論的話題是：戰爭將如何影響當地的國際臨床試驗？
然而，在當時，這一問題并沒有一個明確的答案。畢竟，沒有確鑿的證據顯示戰爭對臨床試驗產生了哪些具體影響。
戰爭初期，人們更關注個人安全而非臨床試驗。但隨著時間的推移，情況開始發生變化。根據烏克蘭、波蘭以及其他歐洲國家CRO（合同研究組織）的反饋，幾個月后，研究人員開始克服重重后勤挑戰，如樣本運輸問題，重啟部分試驗。
到了2022年下半年，一些CRO表示，在新啟動和正在進行的試驗中，他們在研究藥品進口、實驗室和物流服務方面已經沒有障礙，部分服務逐漸恢復正常。
但事實上，隨著戰爭的持續，俄烏地區的國際多中心臨床試驗的影響開始顯現，并且部分國內藥企也受到了波及。
例如，恒瑞醫藥的"雙艾"組合近期在申請美國FDA批準時遭到拒絕，原因就是"在俄羅斯和烏克蘭的關鍵臨床試驗中心的檢查未能完成"。
恒瑞醫藥解釋稱，這是由于旅行限制所致。目前，何時能消除這一障礙尚不清楚。這種情況可能也會對其他在俄羅斯、烏克蘭等地區進行臨床試驗的藥企產生影響。
這一事件進一步提醒藥企，國際多中心臨床試驗可能面臨的復雜情況，如何妥善應對這些挑戰至關重要。這不僅是一個如何應對突發狀況的問題，更是一個如何優化全球臨床試驗布局、提高抗風險能力的重要課題。
/ 01 / 熱門中心
得益于此前積累的底子，東歐擁有數量顯著的醫療機構，以及經驗豐富的臨床人員，并且在相應的疾病領域有極為豐富的研究經驗，例如精神分裂癥等。
同時，由于經濟發展緩慢，在烏克蘭有大量未接受過治療的患者群體，在這里開展臨床試驗可以更容易招募臨床患者，臨床試驗成本也更低。
因此，俄羅斯、烏克蘭均是跨國藥企和研究機構選擇的熱門臨床試驗基地所在地。
例如，2022年初，超過四分之一（26%）的精神分裂癥試驗在烏克蘭和俄羅斯進行，胃腸道疾病研究比例也較高，包括潰瘍性結腸炎（14%）和克羅恩病（10%）。
Karuna的精神分裂癥藥物的國際多中心臨床EMERGENT-3，19個臨床試驗地點中有10個位于烏克蘭。
當然，不僅是上述疾病，烏克蘭和俄羅斯也是腫瘤新藥國際多中心臨床試驗的熱門選擇地。2022年5月，有508項腫瘤臨床試驗涉及烏克蘭或俄羅斯的地點，多數是跨國研究（508項中的470項，93%），且508項中的344項，也就是68%的研究是第3階段。
恒瑞醫藥便在俄羅斯開展了多項3期臨床。除了上文提及的雙艾組合，還涉及HER-2小分子藥物吡咯替尼和PRAP抑制劑Fuzuloparib。
當前，吡咯替尼開展的研究為，聯合多西他賽在攜帶HER2外顯子20突變且鉑類化療失敗的晚期非鱗狀NSCLC 患者中的3期研究
而Fuzuloparib開展的臨床，則是聯合醋酸阿比特龍和潑尼松與安慰劑聯合AA-P作為轉移性去勢抵抗性前列腺癌患者的一線治療。
很顯然，這些臨床在戰爭中不可避免受到影響。
/ 02 / 蝴蝶效應
戰爭的影響波及了跨國藥企的臨床試驗布局，迫使一些藥企不得不放棄在俄烏地區的臨床中心。雖然臨床試驗地點的減少不會直接影響新藥的審批流程，但它無疑會打亂正在進行的試驗計劃，延緩它們進入審批階段的進程。
例如，入組新患者參加臨床試驗變得困難重重。腫瘤患者尤其受到影響，他們急需現場治療，無論是標準化療還是臨床試驗中的新療法。但由于醫療基礎設施遭受破壞，繼續提供治療變得異常艱難。烏克蘭的五個主要腫瘤中心都位于基輔，而基輔正是俄烏沖突的焦點。
隨著戰爭的推進，烏克蘭不得不暫停包括腫瘤手術在內的常規腫瘤護理服務，以便集中資源救治因戰爭而受傷的公民。對于參與臨床試驗的患者來說，由于試驗需要嚴格的監測和方案化治療，完成治療變得極為困難。
Aeterna Zentaris公司因應戰爭造成的延誤，不得不將兒童診斷測試的三期臨床試驗推遲到。根據GlobalData的臨床試驗數據庫2022年的數據，超過70項在烏克蘭或俄羅斯設有試驗點的外國贊助試驗因戰爭而中斷。海外媒體也報道，2023年有超過4%的全球試驗因地區不穩定而不得不停止或暫停。
即使患者完成了入組，后續的隨訪工作也面臨巨大挑戰。許多烏克蘭人因沖突而在國內和國外流離失所，這導致他們與試驗地點失去聯系，給藥物運輸、患者監測和隨訪帶來重重困難。
另外。數據的完整性和連續性也面臨挑戰，因為數據需要在不同的研究中心和臨床醫生之間傳輸。在任何情況下，保護患者的健康和權益都應該是所有行動的核心。
實際上，戰爭還增加了臨床試驗的不確定性。研究表明，因戰爭流離失所者的死亡率甚至高于難民。很顯然，這將會給當地開展的臨床帶來更多變數。
恒瑞醫藥的遭遇，則凸顯了另一個現實問題：即便臨床試驗的其他環節進展順利，最終的審批過程也可能因為外部因素，如“旅行限制”而遭遇障礙，進而影響新藥的上市進程。
恒瑞醫藥指出，由于FDA對其生產現場的檢查以及部分國家的旅行限制何時取消存在不確定性，這直接影響了BIMO臨床檢查的完成，使得上市申請的批準變得不可預知。換言之，即便臨床數據再完美，旅行限制這一“黑天鵝”因素，也給新藥審批增添了額外的不確定性。
/ 03 / 警示與啟示
從藥企尤其恒瑞醫藥的遭遇來看，這也意味著，戰爭不僅給正在進行的臨床試驗帶來直接挑戰，還可能以間接的方式影響新藥的審批流程。
某種程度上，恒瑞醫藥的案例也是一個警示。
事實上，盡管俄烏戰爭對所有藥企都產生了影響，但影響的程度卻各不相同。例如，argenx公司在2020年四季度啟動了皮下艾加莫德治療PV和PF的注冊性ADDRESS臨床試驗。
該臨床試驗的主要終點是評估在30周時，通過最小類固醇劑量達到完全緩解的患者比例。值得注意的是，在ADDRESS臨床試驗中，有一小部分患者正在烏克蘭或俄羅斯的研究中心參與試驗。
面對俄羅斯和烏克蘭的沖突，argenx及時進行了風險評估，并迅速采取措施，增加了其他地區的入組人數。雖然這導致了艾加莫德皮下注射版本用于PV和PF的預期頂線數據有所推遲，但整體影響相對有限。
Argenx的臨床應對策略值得我們借鑒。在全球化的今天，任何地區的不穩定都可能對藥物研發的全鏈條造成影響，藥企需要更加靈活和高效的應對機制，以應對各種可能的風險和挑戰。
原文標題 : 蝴蝶效應，被戰爭波及的國際臨床
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