大腦中的真菌感染會產(chǎn)生類似于阿爾茨海默病的變化

2023-10-18 15:05

一項(xiàng)新研究發(fā)現(xiàn)，白色念珠菌在腦細(xì)胞中激活了兩種促進(jìn)其清除的獨(dú)立機(jī)制，并且產(chǎn)生了 β-淀粉樣肽，這對理解阿爾茨海默病的發(fā)展很重要。

貝勒醫(yī)學(xué)院

10月16日消息

之前的研究表明，真菌與阿爾茨海默病等慢性神經(jīng)退行性疾病有關(guān)，但對于這些常見微生物如何參與這些疾病的發(fā)生，我們的了解有限。

通過動物模型，貝勒醫(yī)學(xué)院（Baylor College of Medicine，BCM）和合作機(jī)構(gòu)的研究人員發(fā)現(xiàn)了真菌白色念珠菌是如何進(jìn)入大腦的，在腦細(xì)胞中激活了兩種促進(jìn)其清除的獨(dú)立機(jī)制，并且產(chǎn)生了 β-淀粉樣肽，這對理解阿爾茨海默病的發(fā)展很重要，它是淀粉樣前體蛋白的有毒蛋白片段，被認(rèn)為是阿爾茨海默病發(fā)展的核心。這項(xiàng)研究近日發(fā)表在《細(xì)胞報(bào)告》（Cell Reports）雜志上[1]。

研究于2023年10月10日發(fā)表在《Cell Reports》（最新影響因子：8.8）雜志上

通訊作者 David Corry 博士說：“我們的實(shí)驗(yàn)室有多年研究真菌的經(jīng)驗(yàn)，所以我們開始在動物模型中研究白色念珠菌和阿爾茨海默病之間的聯(lián)系。” David Corry 博士是 BCM 富布賴特病理學(xué)講座教授、病理學(xué)、免疫學(xué)和醫(yī)學(xué)教授。他也是貝勒醫(yī)學(xué)院 Dan L Duncan 綜合癌癥中心的成員，“ 2019 年，我們報(bào)告了白色念珠菌確實(shí)進(jìn)入大腦[2]，并在那里產(chǎn)生了與阿爾茨海默病非常相似的變化。目前的研究擴(kuò)展了這一工作，以理解分子機(jī)制。”

之前的研究于2019年1月4日發(fā)表在《Nature Communications》（最新影響因子：16.6）雜志上

“我們的第一個(gè)問題是，白念珠菌是如何進(jìn)入大腦的？我們發(fā)現(xiàn)白色念珠菌會產(chǎn)生一種叫做分泌型天冬氨酸蛋白酶（Saps）的酶，這種酶會破壞血腦屏障，讓真菌進(jìn)入大腦并造成損傷，”第一作者、Corry 實(shí)驗(yàn)室的兒科博士后科學(xué)家 Yifan Wu 博士說。

接下來，研究人員問，如何有效清除大腦中的真菌？Corry 和他的同事們之前已經(jīng)證明，白色念珠菌的腦部感染在 10 天后在其他健康的小鼠體內(nèi)完全消失。在這項(xiàng)研究中，他們報(bào)告說，這種情況的發(fā)生是由于腦細(xì)胞中稱為小膠質(zhì)細(xì)胞的真菌觸發(fā)的兩種機(jī)制所致。

“真菌用來打破血腦屏障的 Saps 也能將淀粉樣前體蛋白分解成 Aβ 樣肽，” Wu 說。這些肽通過一種稱為 Toll 樣受體 4（Toll-like receptor 4）的細(xì)胞表面受體激活小膠質(zhì)腦細(xì)胞，這種受體使腦內(nèi)的真菌負(fù)荷保持在低水平，但不能清除感染。

白念珠菌還產(chǎn)生一種被稱為念珠菌素（candidalysin）的蛋白質(zhì)，這種蛋白質(zhì)也通過一種不同的受體 CD11b 與小膠質(zhì)細(xì)胞結(jié)合。“念珠菌素介導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞激活對于清除大腦中的念珠菌是必不可少的，” Wu 說，"如果我們?nèi)コ@一通路，就不能再有效清除大腦中的真菌。"

Corry 說：“這項(xiàng)工作可能為阿爾茨海默病的發(fā)展提供了一個(gè)重要的新線索。目前對這種情況的解釋是，它主要是大腦中毒性 Aβ 樣肽積累的結(jié)果，導(dǎo)致神經(jīng)變性。主流觀點(diǎn)認(rèn)為這些肽是內(nèi)源性產(chǎn)生的，我們自己的大腦蛋白酶分解淀粉樣前體蛋白，產(chǎn)生有毒的 Aβ 肽。“

在這里，研究人員表明，Aβ 樣肽也可以從不同的來源產(chǎn)生，如白色念珠菌。這種常見的真菌已經(jīng)在阿爾茨海默病和其他慢性神經(jīng)退行性疾病患者的大腦中檢測到，它有自己的一套蛋白酶，可以產(chǎn)生與大腦內(nèi)源性產(chǎn)生的 Aβ 樣肽相同的蛋白酶。

Corry 說：“我們認(rèn)為，大腦 Aβ 肽聚集物是多種念珠菌相關(guān)神經(jīng)退行性疾病（包括阿爾茨海默病、帕金森病和其他疾病）的特征，可能是由大腦和白念珠菌內(nèi)在產(chǎn)生的。這些動物模型的發(fā)現(xiàn)支持進(jìn)行進(jìn)一步的研究，以評估白色念珠菌在人類阿爾茨海默病發(fā)展中的作用，這可能導(dǎo)致創(chuàng)新的治療策略。"

創(chuàng)立于1900年的貝勒醫(yī)學(xué)院

參考文獻(xiàn)

Source：Baylor College of Medicine

Fungal infection in the brain produces changes like those seen in Alzheimer’s disease

References：

[1].Yifan Wu et al. Toll-like receptor 4 and CD11b expressed on microglia coordinate eradication of Candida albicans cerebral mycosis. Cell Reports, 2023 DOI: 10.1016/j.celrep.2023.113240

[2]. Wu, Y., Du, S., Johnson, J.L. et al. Microglia and amyloid precursor protein coordinate control of transient Candida cerebritis with memory deficits. Nat Commun 10, 58 (2019). https://doi.org/10.1038/s41467-018-07991-4

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原文標(biāo)題 : 大腦中的真菌感染會產(chǎn)生類似于阿爾茨海默病的變化