發(fā)現(xiàn)炎癥的“生長(zhǎng)端”

2022-05-16 13:48

來(lái)自波恩大學(xué)和科隆大學(xué)的研究人員觀察到危險(xiǎn)傳感器 NLRP3 是如何像線一樣拉長(zhǎng)自身的。

波恩大學(xué)5月13日消息

發(fā)紅、腫脹、疼痛——這些都是炎癥的跡象。它用于保護(hù)身體免受病原體或外來(lái)物質(zhì)的侵害。波恩大學(xué)（University of Bonn）和科隆大學(xué)（University of Cologne）的研究人員能夠證明，一種重要的傳感器蛋白的炎癥反應(yīng)在特定的空間方向上進(jìn)行。這一發(fā)現(xiàn)有可能在“生長(zhǎng)端”阻止炎癥，從而阻止慢性炎癥性疾病。該研究現(xiàn)已發(fā)表在《科學(xué)進(jìn)展》（Science Advances）雜志上。

研究于2022年5月13日發(fā)表在《Science Advances》（最新影響因子：14．136）雜志上

如果細(xì)菌或病毒攻擊活細(xì)胞或其中出現(xiàn)其他外來(lái)物質(zhì)，則會(huì)激活縮寫(xiě)為 NLRP3 的危險(xiǎn)傳感器。波恩大學(xué)醫(yī)院結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究所的 Matthias Geyer 教授說(shuō)：“大腦中阿爾茨海默病特征的蛋白質(zhì)沉積物，即所謂的 β－淀粉樣蛋白斑塊，也可以啟動(dòng) NLRP3。”參考早期的研究，正如研究人員先前的這些研究所表明的那樣，這種反應(yīng)越來(lái)越多地為自身提供燃料：由 NLRP3 引發(fā)的炎癥反應(yīng)促進(jìn)了 β－淀粉樣蛋白斑塊的進(jìn)一步沉積，并顯著促進(jìn)了疾病進(jìn)程。

一旦被激活，幾個(gè) NLRP3 蛋白就會(huì)相互連接，從而形成一個(gè)線狀結(jié)構(gòu)的細(xì)胞核，越來(lái)越多的蛋白質(zhì)聚集在該細(xì)胞核上。“一旦出現(xiàn)大約十幾個(gè) NLRP3 分子，反應(yīng)就會(huì)開(kāi)始，” Geyer 報(bào)告說(shuō)。理論上，無(wú)限數(shù)量的 NLRP3 分子可以連接在一起，并將線狀結(jié)構(gòu)（科學(xué)上稱為“細(xì)絲” ）延伸得越來(lái)越遠(yuǎn)。Geyer 教授團(tuán)隊(duì)的 Inga Hochheiser 現(xiàn)在已經(jīng)能夠展示這種細(xì)絲生長(zhǎng)并繼續(xù)擴(kuò)展的方向。“我們能夠使用低溫電子顯微鏡獲得這些見(jiàn)解。這種方法可以以高達(dá) 80，000 倍的放大率觀察蛋白質(zhì)分子，從而使它們直接可見(jiàn)，” Hochheiser 說(shuō)。

Inga Hochheiser 博士和波恩大學(xué)醫(yī)院結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究所所長(zhǎng) Matthias Geyer 教授

顯微鏡下線狀結(jié)構(gòu)的“靜止圖像”

科學(xué)家以微小的步驟將從細(xì)胞中分離出來(lái)的 NLRP3 淋在樣品載體上，然后將這種混合物快速冷凍。這為研究人員提供了一種低溫電子顯微鏡下的“靜止圖像”。NLRP3 分子并排排列的新出現(xiàn)的線狀結(jié)構(gòu)因此被可視化。“這些單獨(dú)的圖像可以理解細(xì)絲是如何伸長(zhǎng)的，就像在電影中一樣，”

Hochheiser 說(shuō)。由于分子在像下毛毛雨樣落在樣品載體上的方式不同，因此可以在顯微鏡下從不同的角度看到它們。這些不同的視圖可以在計(jì)算機(jī)上組合起來(lái)，形成三維圖像。結(jié)果表明，細(xì)絲僅在一個(gè)方向上形成。“這使我們能夠看到炎癥結(jié)構(gòu)的一部分，并逐步解讀生長(zhǎng)方向，”領(lǐng)導(dǎo)這項(xiàng)研究的 Geyer 教授說(shuō)，他是波恩大學(xué)卓越免疫傳感集群2和跨學(xué)科研究領(lǐng)域“生命與健康”的成員。

電子顯微照片－危險(xiǎn)傳感器 NLRP3 與其信號(hào)蛋白之間的連接處，以放大倍數(shù)顯示，計(jì)算出的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)

阻止慢性炎癥性疾病

“技術(shù)挑戰(zhàn)是找到線狀結(jié)構(gòu)中的過(guò)渡并使其在圖像中可見(jiàn)。＂科隆大學(xué)生物化學(xué)研究所的 Elmar Behrmann 教授說(shuō)。＂新發(fā)現(xiàn)現(xiàn)在使我們能夠使用抗體或藥物針對(duì)炎癥反應(yīng)的生長(zhǎng)端，＂ Hochheiser 解釋說(shuō)。這使研究人員更接近他們的目標(biāo)，即阻止炎癥結(jié)構(gòu)的進(jìn)一步積聚，從而對(duì)抗慢性炎癥。

參考文獻(xiàn)

Source：University of Bonn

＇Growing end＇ of inflammation discovered

Reference：

Inga V． Hochheiser， Heide Behrmann， Gregor Hagelueken， Juan F． Rodríguez－Alcázar， Anja Kopp， Eicke Latz， Elmar Behrmann， Matthias Geyer． Directionality of PYD filament growth determined by the transition of NLRP3 nucleation seeds to ASC elongation． Science Advances， 2022； 8 （19） DOI： 10．1126／sciadv．a(chǎn)bn7583

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原文標(biāo)題 : 發(fā)現(xiàn)炎癥的“生長(zhǎng)端”