阿爾茨海默病：基于突觸改變的另一種假說(shuō)

2022-01-26 11:05

新的研究表明，靶向神經(jīng)傳遞所必需的蛋白質(zhì)可能是治療阿爾茨海默病的有希望的替代方案。

威斯生物與神經(jīng)工程中心1月25日消息

近日發(fā)表在阿爾茨海默病協(xié)會(huì)雜志《阿爾茨海默病與失智癥》（Alzheimer＇s ＆ Dementia）上的新研究，可以解釋為什么神經(jīng)元無(wú)法在阿爾茨海默病（AD）患者中有效溝通。這項(xiàng)由波爾多跨學(xué)科神經(jīng)科學(xué)研究所（Interdisciplinary Institute ofNeuroscience in Bordeaux）的 Christophe Mulle 實(shí)驗(yàn)室的研究人員進(jìn)行的研究，為建立導(dǎo)致 AD 的分子機(jī)制開(kāi)辟了一條新的研究途徑。

研究于2022年1月25日發(fā)表在《Alzheimer＇s ＆ Dementia》（最新影響因子：21．566）雜志上

盡管在臨床研究方面付出了巨大的努力，但沒(méi)有治愈甚至減緩 AD 進(jìn)展的治療方法。目前的臨床干預(yù)通常基于“淀粉樣蛋白級(jí)聯(lián)”（amyloid cascade）假說(shuō)，假設(shè) AD 中的神經(jīng)變性是由大腦中淀粉樣蛋白斑塊的異常積累引起的。然而，這些干預(yù)措施未能證明臨床療效。最近，歐洲藥品管理局沒(méi)有批準(zhǔn)一種有爭(zhēng)議的針對(duì)斑塊的 AD 新藥，得出的結(jié)論是好處不大于風(fēng)險(xiǎn)。該決定使歐盟估計(jì)有 800 萬(wàn)失智癥患者沒(méi)有治療選擇，突顯了對(duì) AD 研究替代靶點(diǎn)的迫切需要。

新的研究表明，構(gòu)成斑塊的淀粉樣肽并不是人類 AD 大腦中唯一積累的元兇。發(fā)現(xiàn)其前體淀粉樣前體蛋白（APP）在強(qiáng)烈的顯微染色中圍繞在淀粉樣斑塊周圍。

一名阿爾茨海默病患者的海馬腦切片顯示淀粉樣蛋白前體（綠色）聚集在淀粉樣蛋白斑塊周圍（紫色和紅色）

“值得注意的是，我們的研究表明，APP 積聚的大腦區(qū)域含有異常數(shù)量的蛋白質(zhì)，這些蛋白質(zhì)對(duì)于神經(jīng)元之間的交流至關(guān)重要，”該論文的資深作者、現(xiàn)任威斯生物與神經(jīng)工程中心（Wyss Center for Bio and Neuroengineering）神經(jīng)科學(xué)主任 Ga?l Barthet 博士說(shuō)。

神經(jīng)元之間的交流發(fā)生在稱為突觸的連接處，突觸前神經(jīng)元釋放的神經(jīng)遞質(zhì)穿過(guò)連接處激活突觸后神經(jīng)元。

“我們發(fā)現(xiàn)令人著迷的是，APP 積累了過(guò)量的突觸前蛋白，而突觸后蛋白耗盡，表明這些部位的神經(jīng)元通訊嚴(yán)重受損，”該論文的第一作者和博士后研究員、日內(nèi)瓦大學(xué)（University of Geneva）神經(jīng)生物學(xué)系的 Tomas Jorda 博士說(shuō)。

Wyss 中心首席科學(xué)官 Richie Kohman 博士說(shuō)：“新發(fā)現(xiàn)為我們?cè)谠撝行氖褂梦覀儎?chuàng)新的、多尺度、多模式的方法探索提供了一個(gè)新方向。”

APP 在阿爾茨海默病患者大腦中的淀粉樣蛋白斑周圍形成簇

Wyss 中心對(duì)神經(jīng)退行性疾病的轉(zhuǎn)化研究使用新的分子標(biāo)志物技術(shù)以及先進(jìn)的顯微鏡和數(shù)據(jù)分析工具來(lái)檢查人腦中的特定神經(jīng)元群、突觸標(biāo)志物和單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組學(xué)。這些創(chuàng)新的成像方法可以對(duì)人腦進(jìn)行大面積甚至整個(gè) 3D 樣本的研究。Wyss 中心正在使用該管道研究神經(jīng)和精神疾病的分子機(jī)制，以建立早期生物標(biāo)志物并確定新的治療靶點(diǎn)。