分子穩態  創新藥組

穩態君/文

 導讀 

全球最暢銷傳染病藥物Biktarvy（必妥維®），2025年全年銷售額達143億美元，同比增長7%。

守著這座金山的吉利德，大概沒想到，對手拿來挑戰它的武器，一顆0.25毫克的小藥片，不含INSTI（整合酶抑制劑），不含替諾福韋，每日一次，口服完事。

2026年4月21日，美國東部時間，FDA正式批準默沙東的IDVYNSO，用于成人HIV1感染患者的換藥治療。這是全球首個非INSTI、去替諾福韋的日服兩藥完整方案。

這顆藥，有一段幾乎“夭折”的險峻研發史，一個至今機制不明的安全信號，以及一個已經被迫中途廢棄的長效化夢想。

但它的最終獲批，仍然正在重新定義全球HIV治療棋局。對于太平洋另一端蟄伏已久的兩家中國公司，艾迪藥業、前沿生物來說，這顆小藥片既是信號，也是警報。

 01 

鐵律被打破

要理解IDVYNSO的意義，得先搞清現有主流HIV藥物的邏輯。

自1996年三聯療法橫空出世，到Biktarvy2018年以一片藥囊括三種活性成分登頂HIV抗逆轉錄病毒治療（ART）市場，一個骨干藥（INSTI/NNRTI/PI）+兩個核苷類（通常含替諾福韋）。

但是，這套結構不是沒有代價的。

INSTI也就是Biktarvy里的BIC，是目前最主流的骨干藥。但二十余年的臨床觀察顯示，幾乎所有INSTI類藥物都與體重增加、脂肪重分布、胰島素抵抗、血脂異常系統性相關。簡單說，長期用INSTI的HIV患者，更容易變胖，更容易得代謝綜合征。

替諾福韋呢？長期使用對腎功能和骨密度有損害，對需要終身用藥的老齡HIV患者尤其不友好。

IDVYNSO的兩個成分，干凈地繞開了上述兩個問題：

Doravirine（DOR）：第三代NNRTI（非核苷逆轉錄酶抑制劑），耐藥譜比依非韋倫、奈韋拉平寬，CYP3A代謝負擔小，代謝副作用檔案相對干凈。

Islatravir（ISL）：全球首個獲批的NRTTI（核苷逆轉錄酶轉位抑制劑），通常被歸類為NRTTI，但默沙東在對外表述中也把它放在“nextgenerationNRTI”框架下。它的化學核心結構賦予了其直接阻斷逆轉錄酶鏈滑動和延遲鏈終止兩種協同抑制機制，相當于給病毒復制的關鍵步驟設置了雙重門鎖。

這個雙重障礙的效果是：ISL的主要耐藥變異A114S，一旦產生，會同時讓病毒對傳統NRTI類藥物重新高度敏感，也是典型的“自殺式耐藥”，耐藥代價大到進化上幾乎不可持續。

而且，它在頭對頭III期試驗里，真刀真槍地對上了Biktarvy，而且沒輸！這也是為什么大家在新聞稿里能看到被反復強調的，這是首個、也是唯一一個在頭對頭III期試驗中對標Biktarvy仍然達到非劣效的非INSTI、去替諾福韋兩藥完整方案。

 02 

這顆藥，差點死在路上

IDVYNSO的獲批，其實是從廢墟上重建的。

2021年12月13日，是整個ISL研發平臺最暗黑的一天。

默沙東在對多個ISL試驗進行中期安全審查后發現，幾乎所有劑量、所有制劑的ISL使用者，均出現了CD4T細胞和總淋巴細胞計數下降。特別是某些高劑量治療試驗參與者（HIV陽性患者）出現了CD4和總淋巴細胞計數的顯著下降，預防試驗（健康志愿者）中雖未見CD4跌破200的極端情況，但淋巴細胞計數的系統性下降已足以觸發FDA的擱置決定。

果不其然，FDA隨即對ISL所有IND同時發出全面臨床擱置，13項研究中6項全面、7項部分。口服、注射、植入制劑，治療用、預防用，幾乎全部停擺。

2022年起，在HIV領域專業會議和后續論文中，默沙東公布了更完整的“劑量毒性”關系數據：下降幅度與劑量正比，停藥后出現恢復，但機制至今不明。最流行的假說是ISL三磷酸體（ISLTP）在細胞內的持續積累干擾了正常T細胞增殖，但動物實驗完全沒有預測到這一信號，這意味著標準臨床前毒理學體系在這個分子上失靈，謎啊……

于是就有了0.25mg/天這個數字。默沙東在安全性約束和抗病毒活性之間，用數年臨床試驗搜索出的唯一可行劑量窗口。

另一方面，ISL之所以一開始備受期待，是因為它有一個極為漂亮的藥代參數：在健康受試者研究中，細胞內三磷酸體（ISLTP）半衰期約195小時（約8天），為長效化提供了生物學基礎。正是這個數字支撐了最初“月服一次”的設想。

但IMPOWER22等月服PrEP試驗的結果，徹底擊碎了這個邏輯：60mg月服劑量，24周時總淋巴細胞計數平均下降超過20%；120mg組下降接近40%，最終迫使公司在2024年正式宣布終止月服ISL作為PrEP的開發路線。

這也許是IDVYNSO故事里最深刻的吊詭之處：那個195小時的超長半衰期，既是ISL長效化潛力的來源，也是它在高劑量下引發淋巴毒性的根本原因。長效化與安全性，在這個分子的物理特性里，結構性地相互矛盾。

目前獲批的IDVYNSO方案，以每日0.25mg的劑量在48周數據中顯示出與對照組相似的淋巴細胞變化曲線，被認為處于一個相對安全的窗口，但FDA處方信息中仍然明確要求定期監測總淋巴細胞和CD4計數，這是Biktarvy等三藥方案從未被要求的額外負擔，是監管機構對潛在長期積累風險的清晰提醒。

 03 

適應癥是一把雙刃刀

IDVYNSO并不是一個所有HIV患者都能用的藥。

它的準入條件極為嚴苛，FDA批準標簽要求同時滿足：

已病毒學抑制（HIV1 RNA<50copies/mL），且方案穩定；

無治療失敗史，曾經病毒反彈過的患者，即使已恢復抑制，也不符合；

無與doravirine相關的已知耐藥突變；

禁與強CYP3A誘導劑聯用，合并結核感染需要利福平的患者直接出局；

禁與3TC/FTC聯用，因為3TC/FTC與ISL競爭同一磷酸化酶（dCK），會削弱ISL被激活為活性形式（ISL-TP）的效率，降低整體療效。

在非洲、亞洲，HIV/TB共感染率極高，歷史一線方案大量使用依非韋倫/奈韋拉平的患者，需要先做基因型耐藥檢測排除DOR相關突變才能使用IDVYNSO，這一額外門檻在資源匱乏地區幾乎是不可逾越的障礙，使得這部分患者群體實際上被擋在門外。

它真正的戰場，是發達國家的、無NNRTI失敗史的、代謝問題已成為主要臨床顧慮的中高齡HIV患者換藥市場。這是個不容小覷的市場。按PrecedenceResearch的最新測算，全球HIV藥物市場2025年約為384.7億美元，2034年有望增至661.6億美元，2025–2034年復合增速約6.2%。其中高收入市場，尤其美國，是全球HIV創新藥最重要的商業化主戰場。

 04 

棋局已經改變

盡管如此，IDVYNSO的獲批，仍然意味著HIV治療的戰略邏輯正在發生根本性轉移。

第一重轉變：三藥不再是標準答案。Dovato（ViiV，DTG+3TC兩藥方案）2019年作為首個初治可用的兩藥方案率先撕開缺口，但機制上并無本質差別，IDVYNSO以非INSTI路線的方式完成了革命性驗證，趨勢已顯現。

第二重轉變：INSTI從“默認一線”變成“戰略儲備”。默沙東首席醫學官EliavBarr明確表示，DOR/ISL方案的意義之一，是讓醫生“將INSTI保留為后線用藥”。這句話，是整個INSTI市場的最大潛在威脅，如果越來越多的一線方案不用INSTI，Biktarvy的換藥市場就會被持續蠶食。

第三重轉變：代謝安全性正在成為HIV藥物核心競爭維度。HIV患者預期壽命已接近正常人群，他們需要管理的不只是病毒，還有三十年以上用藥積累帶來的心血管、代謝和骨骼風險。這是IDVYNSO的精準定位，也是整個行業的方向。

 05 

兩家中國公司，站在不同的位置上看這把火

中國HIV創新藥市場有個著名的結構性矛盾：患者百萬量級，但創新藥市場規模只有“全球的零頭”。

中國醫藥創新促進會發布過一篇分析指出：2021年中國艾滋病藥物市場規模約3.93億美元，而當年全球艾滋病治療藥物市場約380億美元，中國市場占比只有1%左右，遠低于患者占比。報告同時指出，國家免費供藥在中國抗HIV藥物市場中占比約74%，這是創新藥商業化空間偏小的根本原因之一。

這也意味著，對中國HIV創新藥企業而言，國內市場不太匹配研發投入，真正的大盤在國門之外。

在這個背景下，艾迪藥業和前沿生物，是中國HIV創新藥僅有的兩張真正意義上的牌。但IDVYNSO的獲批，對這兩張牌的意義，幾乎完全相反。

A.艾迪藥業：踩上了對的賽道，但時間窗口正在收窄

艾迪藥業（688488.SH）手里最重要的籌碼，是ACC017，自主研發的新型HIV1整合酶鏈轉移抑制劑（Asuptegravir，ASU）。公開信息顯示，ACC017已進入國內III期臨床推進階段，公司正與FDA溝通美國開發路徑，并計劃啟動海外臨床。

配套的三聯復方制劑ADC118片（ACC017/FTC/TAF），在2025年獲批臨床，成為艾迪藥業布局固定劑量復方（FDC）的關鍵一環。

2026年3月，艾迪藥業公告擬定增12.77億元，其中超60%（約7.67億元）專項用于ACC017全球臨床開發，并在日本取得了與ACC017相關的整合酶抑制劑核心專利。這是典型的“ALLIN出海”姿態。

IDVYNSO的獲批，對艾迪藥業的影響表面看不顯山露水，但卻是結構性的。

表面上，沒有問題。INSTI的地位沒有被顛覆，反倒是默沙東首席醫學官親口說要“把INSTI留作后線”這句話，證明了INSTI類藥物仍然是HIV治療不可替代的戰略儲備。骨干地位只要還在，ACC017的目標定位（“新一代INSTI”）在大方向上就沒有被推翻。

但真正的挑戰在于時間+定位的雙重壓力。

ADC118要在2027–2028年前后才有機會推進到歐美注冊階段，屆時，三藥HIV市場的格局大概率是：Biktarvy繼續主導，IDVYNSO作為“去INSTI”換藥選項已經站穩腳跟，Dovato等兩藥INSTI方案也跑了多年。ADC118作為后來者，要從這個三方割據的市場里切走份額，需要展示的不只是“等效”，而是對現有任一方案的顯著差異化。

真問題是，這個差異化從哪里來？目前公開資料顯示，ACC017在抗病毒效力上對標BIC/DTG等主流INSTI，耐藥譜和代謝安全性的完整數據尚未完全披露；如果未來能夠拿出更優的代謝安全檔案，或者證明在某些耐藥背景下仍然有效，那才有機會在發達國家醫生的大腦“處方列表”里多占一個格子。

還有一個更深層的問題：HIV治療正在向兩藥遷移，ADC118是三藥復方。如果2030年代，兩藥方案成為歐美處方醫生的默認選擇，三藥復方將面臨系統性的定位降級，不是說失敗，而是天花板被壓低了。

艾迪藥業此刻的處境，像極了一個賽跑選手：方向對、路線對，但出發晚，而且前方賽道規則正在改變。連續多年盈利承壓、定增押注、時間窗口收窄，這場豪賭的賠率，比兩年前已經更低了。

B.前沿生物：已經贏了第一局，而且押對了終局

前沿生物（688221.SH）的核心資產albuvirtide（艾可寧），是全球首個獲批的長效HIV融合抑制劑，作用于gp41靶點，與NNRTI、INSTI、NRTI、NRTTI等現有各類藥物均無交叉耐藥。這種機制上的“孤立性”，是它在多藥耐藥患者挽救治療中的獨特價值來源。

IDVYNSO的獲批，對前沿生物的影響是戰略層面的中性偏正向。艾可寧的核心戰場是挽救治療（salvagetherapy）：面向的是已對INSTI、NRTI、NNRTI等多類藥物耐藥、傳統方案宣告失敗的患者。這個群體與IDVYNSO的目標患者（病毒學穩定、無治療失敗史、尋求換藥優化）幾乎沒有重疊，兩者并不直接競爭。

從這個角度說，IDVYNSO的獲批不會蠶食艾可寧的市場。中性是說，HIV治療格局越精細化、新機制藥物越豐富，到達終末多藥耐藥狀態的患者比例就越低，挽救治療市場的天花板本身還是會被壓縮。

但前沿生物真正令人刮目相看的，不是這一個品種，而是它把一個HIV融合抑制劑的研發平臺，變成了一張撬動全球BD的杠桿。

2026年2月24日，前沿生物宣布與GSK簽署全球獨家許可協議，將兩款小核酸（siRNA）管線產品（一個IND階段、一個臨床前）的全球開發權授予GSK。協議對價為：4000萬美元首付款、最高9.63億美元開發/監管/商業里程碑，以及分級全球銷售提成。這兩款siRNA產品主要面向腎臟炎癥驅動疾病，而非HIV。

這意味著前沿生物已經完成了一件很難復制的事：用HIV賽道積累起的研發能力和BD信任，實現了跨適應癥的技術平臺溢出，并以License-out完成全球化商業驗證。

HIV治療的歷史即是一場人類與疾病不懈搏斗的科技史，中國的艾迪藥業和前沿生物都已經上了桌。但這張桌子的牌局，正在用IDVYNSO作為分水嶺，重新洗牌。只要牌局繼續，那么就有換代，就有人被淘汰，就有新人上桌。■

END

       原文標題 : 默沙東掀了HIV的桌子，艾迪前沿生物們還怎么玩？