-01- 引言

抗體藥物偶聯物（ADC）技術的進步和新抗原靶點的識別，正將ADC重新定位為轉移性去勢抵抗性前列腺癌的一種有前景的治療平臺。ADC是一類新型生物治療藥物，將單克隆抗體的特異性與小分子載荷的細胞毒性相結合。這些抗體靶向主要在癌細胞上過表達的細胞表面抗原，通過連接子與載荷相連，連接子設計有不同的循環穩定性，以響應細胞內觸發因素或在靶點位的抗體降解而釋放載荷。ADC的作用機制涉及抗體-抗原結合、內吞、內體-溶酶體融合、溶酶體降解以及細胞毒性載荷的釋放。

目前，ADC采用三類主要的細胞毒性載荷：微管破壞劑（如maytansinoids、tubulysin和auristatin）抑制微管聚合；喜樹堿衍生物（如伊立替康、拓撲替康、甲磺酸依沙替康、deruxtecan）抑制拓撲異構酶I（TOPI）；以及DNA烷化劑（如吡咯并苯并二氮雜卓和杜卡霉素）導致DNA交聯，最終誘導凋亡。選擇載荷時的重要考慮因素包括足夠的效力、穩定性、功能基團可修飾性、誘導旁觀者殺傷效應的能力以及水溶性。

前列腺癌中潛在的抗原靶點非常豐富，包括PSMA、STEAP1、B7H3、TROP2、CD46、組織因子、DLL3、SLC44A4、HER2、HER3、Nectin-4、5T4、KAAG1、ASCT-2、LYPD3、Tag-72、TMS4F1、CDH3、ROR1和PSCA。以下將詳細闡述針對這些靶點的ADC臨床進展。

-02- 前列腺特異性膜抗原（PSMA）

PSMA是一種主要在前列腺細胞中發現的跨膜蛋白，其表達隨著前列腺惡性腫瘤的進展而增加，特別是在雄激素剝奪療法（ADT）后表達上調，使其成為治療CRPC的重要靶點。PSMA具有內化信號，抗體-PSMA復合物可通過網格蛋白包被的小窩內化進入內體區室，有利于ADC載荷釋放。

多項PSMA靶向ADC已進入臨床開發。MLN2704是首個完成I期臨床試驗的PSMA-ADC，載荷為DM1，在23名mCRPC患者中顯示出劑量依賴性藥代動力學和一定的抗腫瘤活性，但隨后的I/II期試驗發現其二硫鍵連接子不穩定導致顯著神經毒性，最終被終止。PSMA ADC（MMAE載荷）在I期試驗中顯示出初步活性，但在II期試驗中因過早解偶聯導致的脫靶毒性（≥3級神經毒性24%）而停止開發。MEDI3726（PBD載荷）也因抗體重鏈-輕鏈解離導致的脫靶效應而停止開發。

目前，ARX517（載荷為AS269）正在進行首個人體I期試驗APEX-01，采用穩定的肟偶聯技術，在劑量遞增階段顯示出可控的安全性和初步療效。盡管許多PSMA靶向ADC因療效和毒性問題未能成功，但PSMA仍是一個重要靶點，特別是隨著PSMA-PET和177Lu-PSMA-617的成功，進一步優化連接子技術可能改善PSMA-ADC的前景。

-03- B7H3

B7H3是前列腺癌ADC的另一個有前景靶點，在前列腺腫瘤細胞中過表達，與疾病擴散和不良預后相關。Vobramitamab duocarmazine（MGC018，Duocarmycin載荷）在臨床試驗中顯示出一定的抗腫瘤活性，但因高劑量調整率和致命不良事件而停止開發。

Ifinatamab deruxtecan（I-DXd，DXd載荷）在晚期實體瘤患者的I/II期試驗中顯示出可控的安全性和令人鼓舞的抗腫瘤活性，在mCRPC患者中客觀緩解率較高，展示了TOPI抑制劑載荷在CRPC中的潛力。YL201（TOPI抑制劑載荷TMALIN®）在晚期實體瘤中顯示出總體有前景的抗腫瘤活性，但血液學毒性較常見。DB-1311/BNT324（專有TOPI抑制劑載荷）已被FDA授予快速通道資格，初步數據顯示療效令人鼓舞且安全性可控。此外，HS-20093、MHB088C和MGC026等B7H3靶向ADC也在臨床開發中。

-04- STEAP1

STEAP1（六跨膜前列腺上皮抗原1）在前列腺癌中高表達，即使在PSMA陰性的腫瘤和轉移部位也持續表達，為mCRPC提供了一個合適的靶點。Vandortuzumab vedotin（DSTP3086S，MMAE載荷）在I期試驗中顯示出抗腫瘤活性證據，但已被終止。目前正在研究的STEAP1靶向ADC包括ADRX-0405（TOPI抑制劑載荷），以及雙靶向PSMAxSTEAP1的ADC ABBV-969和DXC-008。

-05- TROP2

Trop2促進前列腺癌生長、轉移和治療耐藥，其表達與不良結局有關，也可能在神經內分泌分化表型中起作用。Sacituzumab govitecan（SG，SN-38載荷）在mCRPC的II期研究中未觀察到PSA50反應。ESG401（SN-38載荷）在預治療實體瘤中顯示出良好安全性特征和有前景的抗腫瘤活性。Datopotamab deruxtecan（Dato-DXd，DxD載荷）在多種實體瘤中顯示出有意義的臨床活性，目前正在評估其在包括mCRPC在內的實體瘤中的應用。MHB036C也是一種正在研究的TROP2靶向ADC。

-06- CD46

CD46在晚期前列腺癌中高表達。FOR46（MMAE載荷）在I期研究中顯示出可接受的安全性特征和臨床活性，部分患者達到PSA50下降和腫瘤縮小。臨床前模型顯示恩扎盧胺可增加CD46表達，支持FOR46與恩扎盧胺聯合使用的試驗。

-07- 組織因子（TF）

TF在前列腺癌中富集，與疾病進展和預后不良有關。XB002（auristatin載荷zovodotin）在I期試驗中耐受性良好，但因無法與現有TF靶向ADC競爭而被終止。Tisotumab vedotin（MMAE載荷）已獲批用于宮頸癌，在實體瘤（包括CRPC）的試驗已完成，但未報告CRPC特定數據。

-08- Delta樣配體3（DLL3）

DLL3在具有神經內分泌特征的CRPC和新生神經內分泌前列腺癌（NEPC）中表達。Rovalpituzumab tesirine（Rova-T，PBD載荷）因毒性、療效有限和缺乏生存獲益而停止開發，但DLL3仍是NEPC的相關靶點，Tarlatamab等DLL3靶向藥物顯示出有前景的活性。

-09- 其它靶點

SLC44A4：ASG-5ME（MMAE載荷）因顯著毒性和有限抗腫瘤活性而停止開發。

HER2：雖然缺乏前列腺癌特定數據，但基于乳腺癌的成功，HER2靶向ADC（如T-DXd）在HER2表達的NEPC病例報告中顯示出實質性反應。A166也在臨床研究中。

HER3：HER3在致死性前列腺癌中頻繁過表達。HER3-DXd和DB-1310正在開發中，并在臨床前模型中顯示出活性。

Nectin-4：Enfortumab vedotin（EV，MMAE載荷）在重度預治療難治性mCRPC患者中顯示出有前景的療效和可控的安全性。LY4101174和LY4052031等下一代ADC也在開發中。

5T4：TUB-030（exatecan載荷）正在進行I/II期試驗。

KAAG1：ADCT-901（PBD載荷）已完成I期試驗。

ASCT2：MEDI7247（PBD載荷）已完成I期試驗。

LYPD3：Lupartumab amadotin（auristatin載荷）因招募不足而終止。

TAG-72：TGW101（MMAE載荷）正在研究中。

TM4SF1：AGX101（maytansinoid載荷）正在研究中。

ROR1：CS5001（PBD載荷）在I期試驗中顯示出有前景的抗腫瘤活性。

P-cadherin (CDH3)：BC3195（MMAE載荷）是唯一在臨床試驗中的CDH3靶向ADC。

PSCA：雖無ADC在臨床開發，但臨床前數據顯示首個基于全人源抗PSCA抗體的ADC在異種移植模型中有效。

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結語

隨著腫瘤學領域繼續朝著個性化和有針對性的方法發展，ADC有望成為前列腺癌的治療策略。這里回顧了一些最相關的細胞毒性有效載荷，分子靶標和ADC，這些已經證明在前列腺癌中具有治療潛力。這些ADC將有效的微管干擾物，拓撲異構酶抑制劑和DNA烷基化劑結合到靶向前列腺癌細胞表面過表達的抗原的抗體中，包括PSMA，B7H3，STEAP1，TROP2，CD46，TF，DLL3，SLC44A4，HER2，HER3，Nectin-4，5T4，KAAG1，ASCT2，LYPD3，Tag-72，TM4SF1，CDH3，ROR1和PSCA。然而，由于安全性和特異性問題，尚未批準ADC用于治療前列腺癌。因此，需要進一步的開發和創新，既要改進現有的ADC，又要開發具有最佳目標，連接器和/或有效載荷的新型ADC。隨著ADC技術在前列腺癌領域的不斷進步，ADC為改善臨床結果和提高患者的生活質量提供了新的希望。

參考資料：The evolving landscape of antibody-drug conjugates (ADCs) for treatment of prostate cancer. NPJ Precis Oncol. 2025 Nov 14;9(1):351.

       原文標題 : ADC的前列腺癌治療靶點和臨床進展