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引言

單核細胞和巨噬細胞是存在于幾乎所有組織的多功能免疫哨兵細胞，它們持續適應局部信號。在癌癥中，它們的功能具有情境依賴性——通常與腫瘤生長和不良預后相關，但也能夠驅動強大的抗腫瘤免疫。為了解釋這種二分性，我們將癌細胞視為“感染性自我”，兼具病原體樣和自我樣的特征。相應地，單核細胞和巨噬細胞在原發性和轉移性腫瘤部位，以及沿血行、淋巴和經體腔的播散途徑中，表現出模塊化的功能程序，這些程序由致癌病變、癌細胞分化狀態、組織擾動和機體水平變量所塑造。

這些細胞是有前景但具有挑戰性的治療靶點。機會包括阻斷促腫瘤單核細胞和巨噬細胞的招募、分化和清除活性；激活模式識別受體信號通路和淋巴細胞輔助；誘導癌細胞吞噬作用；以及重編程關鍵的細胞內信號節點。新興的細胞和基因方法進一步擴展了這一工具包，并強調了重編程單核細胞和巨噬細胞反應以實現實體瘤持久控制的潛力。

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一、癌細胞對單核細胞和巨噬細胞的影響

癌癥進展的免疫學影響受到細胞轉化所涉及的各種機制的影響。這些機制范圍從與非轉化細胞共享的免疫適應程序的利用（這加強了癌細胞的“自我”身份），到癌細胞內在和宿主介導的炎癥及免疫監視通路的激活（這突出了癌細胞的致病性、“感染性”特征）。這種免疫異質性塑造了癌癥中的單核細胞和巨噬細胞反應。

1. 癌細胞分化程序

巨噬細胞根據組織承載能力在組織中分布，這種能力由提供生長和分化信號的生態位細胞定義。與未轉化的對應細胞類似，癌細胞可以維持這種生態位活性，從而支持腫瘤內巨噬細胞的誘導和維持。

然而，由于轉化機制的異質性，癌細胞可以獲得與其起源組織顯著不同的表型狀態，從而深刻改變單核細胞和巨噬細胞反應。例如，在由PI3KCA功能獲得性突變和MYC擴增共同過表達定義的侵襲性乳腺癌中，涉及細胞間和細胞-基質粘附的基因表達減少，這與腫瘤微環境中癌細胞群之間從合作性向競爭性相互作用的轉變一致。這些腫瘤缺乏腫瘤內巨噬細胞，表明在采用類似上胚層的分化狀態后，癌細胞可能失去支持巨噬細胞生態位細胞功能的能力。

2. 癌細胞誘導的炎癥反應

除了受組織承載能力影響外，單核細胞招募和巨噬細胞分化還受炎癥信號調節。最典型的炎癥反應涉及微生物病原相關分子模式（如脂多糖）激活先天免疫，這些模式被模式識別受體（如Toll樣受體4）識別。值得注意的是，這些通路也可被致癌病變激活或調節。例如，在小鼠胰腺癌模型中，致癌變體KRAS-G12D的表達可能通過MAPK信號傳導誘導粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）和細胞間粘附分子1（ICAM1）的產生，從而促進腫瘤內巨噬細胞的擴增和招募。

PRR識別的分子模式還包括在應激或轉化過程中異常暴露的宿主衍生分子，例如胞質DNA。胞質DNA被PRR cGAS檢測，cGAS合成第二信使cGAMP，導致STING及其下游轉錄因子IRF3和NF-κB的激活。

除了PRR感知外，癌細胞可以表達警報素（如IL-15），驅動淋巴譜系細胞（包括循環和腫瘤駐留的先天淋巴樣細胞和先天樣T細胞）對其進行清除。此外，腫瘤進展產生新抗原，引發抗原特異性T細胞介導的清除。單核細胞和巨噬細胞通過協同和抑制作用來調節這些免疫監視通路。

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二、環境對單核細胞和巨噬細胞的影響

單核細胞和巨噬細胞不僅響應癌細胞內在信號，還響應由受損或損傷的腫瘤微環境產生的廣泛組織水平信號。此外，機體水平的變化和適應創造了一個系統性的癌癥宏觀環境，進一步塑造了癌癥中的單核細胞和巨噬細胞反應。

1. 腫瘤微環境

單核細胞和巨噬細胞作為組織穩態的核心介質，檢測并響應組織調節變量的偏差。癌癥中組織水平破壞的一個例子是癌細胞的溶解性死亡，這可能自發發生或響應化療等療法而發生。溶解性死亡形式（包括調節性壞死、細胞焦亡、鐵死亡和繼發性壞死）導致炎癥介質釋放，統稱為損傷相關分子模式。其中，細胞因子IL-1α具有突出作用。

癌癥中另一個常見的微環境偏差是缺氧，由氧氣供需不匹配引起。通過HIF信號通路的缺氧適應促進癌細胞中的糖酵解，支持其存活并改變周圍基質和免疫細胞的功能。值得注意的是，與其他腫瘤駐留細胞類型（包括癌細胞本身）相比，單核細胞和巨噬細胞的葡萄糖攝取增加，這使它們成為組織水平缺氧的主要傳感器。一旦激活，缺氧條件化的單核細胞和巨噬細胞分泌重塑細胞外基質和促進血管生成的因子。

2. 癌癥宏觀環境

機體水平對系統性變量（如營養狀況）的適應也可以驅動腫瘤中的局部偏差。例如，在乳腺癌的MYC-PyMT模型中，膳食蛋白質攝入調節腫瘤內巨噬細胞的豐度。在標準飲食下巨噬細胞耗竭，而低蛋白飲食通過激活涉及Rag GTPases和轉錄因子TFEB和TFE3的營養感應通路，恢復它們在腫瘤中的存在。這種重編程增強了巨噬細胞的吞噬活性，使巨噬細胞在與癌細胞競爭營養時勝出并抑制腫瘤生長。

系統性信號也影響骨髓造血，從而塑造播種腫瘤的髓系區室。例如，心肌梗死通過表觀遺傳重編程骨髓單核細胞向促腫瘤狀態，加速小鼠乳腺癌模型中的腫瘤生長，這種表型可以通過骨髓移植轉移。此外，造血干細胞中的體細胞突變（如影響DNMT3A和TET2的突變）可以驅動克隆性造血。這些克隆與實體癌中的慢性炎癥和不良預后相關，使單核細胞和巨噬細胞偏向腫瘤促進表型。癌癥進展本身也可以促進骨髓生成。

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三、腫瘤實質內的單核細胞與巨噬細胞

單細胞RNA測序已描繪了跨癌癥類型的單核細胞和巨噬細胞狀態譜，其中幾種在原發性實體瘤和轉移性實體瘤中相對于鄰近正常組織有所擴增。空間分析進一步將這些亞群映射到腫瘤實質內。這些群體匯聚于四種反復出現的功能程序：NLRP3信號/IL-1β和缺氧信號/SPP1程序（通常支持腫瘤進展）；以及I型干擾素信號/干擾素刺激基因15和II型干擾素信號/CXCL9程序（主要促進抗腫瘤免疫）。

1. NLRP3信號/IL-1β程序

腫瘤富集的單核細胞和巨噬細胞群體中包括以高表達pro-IL-1β和NLRP3為標志的亞群，它們是NF-κB的經典靶標。這種炎癥通路在宿主抵御細菌感染中具有關鍵作用。在腫瘤中，炎癥小體通路的這種轉錄“啟動”可由溶解性癌細胞死亡期間作為DAMP釋放的IL-1α引發，并在癌細胞來源的類二十烷酸前列腺素E2（由致癌RAS下游的PTGS2產生）與癌細胞來源的腫瘤壞死因子協同誘導單核細胞和巨噬細胞中pro-IL-1β表達時得到加強。

富含NLRP3斑點的腫瘤區域中性粒細胞含量增加，這與這些具有NLRP3信號/IL-1β程序的單核細胞和巨噬細胞中中性粒細胞趨化因子CXCL2、CXCL3和CXCL8的表達增加一致。這些細胞還表達HIF1α并產生VEGFA，它們與IL-1β一起支持炎癥性血管生成和血管系統重塑。這些單核細胞和巨噬細胞產生的其他介質——包括OSM和表皮生長因子家族成員——促進癌細胞趨化和/或間質轉化，并且OSM可以拮抗I型干擾素介導的腫瘤生長限制。在胰腺癌模型中，單核細胞和巨噬細胞中的NLRP3信號傳導也抑制CTL分化。總之，這些研究表明，NLRP3信號/IL-1β極化的單核細胞和巨噬細胞通過對癌細胞、血管系統以及先天和適應性免疫的協調效應驅動腫瘤進展。

2. 缺氧信號/SPP1程序

高表達細胞外基質蛋白骨橋蛋白（也稱為SPP1）的單核細胞和巨噬細胞群體也在腫瘤中富集。多重免疫熒光和空間轉錄組學顯示，這些SPP1細胞集中在缺氧、壞死區域。SPP1以自分泌方式通過CD44和整合素受體發出信號：CD44結合促進巨噬細胞趨化，而β3-整合素結合增強巨噬細胞激活。除了這些自分泌效應外，單核細胞和巨噬細胞來源的SPP1與癌細胞上的CD44結合，驅動其遷移、侵襲和轉移。SPP1還通過CD44介導的T細胞激活、增殖和分化抑制促進乳腺癌中的免疫抑制。

在代謝上，這些SPP1單核細胞和巨噬細胞增加了單糖利用和有氧糖酵解，與葡萄糖轉運蛋白SLC2A1的高表達相關。具有缺氧信號/SPP1程序的單核細胞和巨噬細胞也表達基質金屬蛋白酶9，它從ECM中釋放VEGF以促進血管生成。癌細胞中HIF1α驅動的缺氧反應招募這些MMP9髓系細胞，加強血管重塑。與NLRP3信號/IL-1β程序相比，SPP1單核細胞和巨噬細胞富集了與吞噬作用和脂質代謝相關的基因，包括編碼脂質清除受體TREM2和脂質轉運蛋白脂肪酸結合蛋白5的基因。總之，這些發現表明，缺氧信號/SPP1單核細胞和巨噬細胞參與再生、血管生成和免疫抑制程序，從而促進腫瘤進展。

3. I型干擾素信號/ISG15程序

腫瘤富集的單核細胞和巨噬細胞群體亞群以強表達I型干擾素刺激基因為標志，特別是ISG15。癌細胞是通過響應基因組或代謝應激產生的胞質DNA激活cGAS-STING通路而產生I型干擾素的主要來源，類似于感染期間對病毒DNA的先天免疫感知。值得注意的是，癌細胞經常通過表觀遺傳手段（通常是由于STK11等致癌病變的丟失）減弱cGAS-STING信號傳導。

I型干擾素信號/ISG15相關的單核細胞和巨噬細胞高表達CXCL10和CXCL11（它們是1型淋巴細胞表達的CXCR3的配體）、MHC I類、共刺激分子CD86和共抑制配體PDL1，表明其具有激活和調節CTL反應的能力。從功能上講，I型干擾素信號/ISG15相關的單核細胞和巨噬細胞可以通過交叉呈遞從癌細胞獲得的肽-MHC I類復合物，直接再刺激腫瘤內CTL。相反，癌細胞中MAPK信號傳導的增加抑制了I型干擾素的產生，同時增加了PGE2的產生，這使髓系分化偏離I型干擾素信號/ISG15程序，轉向以NLRP3信號/IL-1β為主的狀態，從而削弱T細胞介導的免疫。總之，這些數據支持一個模型，即I型干擾素信號/ISG15極化的單核細胞和巨噬細胞感知產生I型干擾素的癌細胞以促進CTL介導的清除；腫瘤通過禁用cGAS-STING-I型干擾素信號傳導或采用PGE2驅動的、偏向NLRP3信號/IL-1β的髓系環境來逃避這種監視機制。

4. IFNγ信號/CXCL9程序

相對于I型干擾素信號/ISG15程序，高表達CXCR3配體CXCL9（以及程度較低的CXCL10）的腫瘤富集單核細胞和巨噬細胞群體上調了內吞和吞噬程序，支持抗原攝取和1型適應性免疫反應的誘導，類似于感染性病原體引發的反應。在胰腺癌模型中，腫瘤抗原特異性CD4 T細胞（而非CD8 T細胞）通過抗原呈遞、IFNγ產生和CD40信號傳導，驅動單核細胞分化為產生CXCL9的腫瘤相關巨噬細胞。一旦建立，TH細胞印記的、IFNγ信號極化的單核細胞和巨噬細胞促進CTL招募和效應分化；破壞此軸會導致CTL耗竭，并將單核細胞命運重定向至促腫瘤表型。

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四、腫瘤間質中的巨噬細胞

組織駐留巨噬細胞主要定位于腫瘤間質，位于惡性細胞與周圍健康組織的界面。盡管它們沒有被大量從頭誘導，但這些巨噬細胞繼續適應不斷演變的腫瘤微環境，并在組織環境中影響癌癥進展，反映了癌細胞的“自我”特征。

1. 脂質代謝/FABP4程序

以高表達脂質轉運蛋白FABP4為標志的巨噬細胞群體在正常組織中相對于腫瘤富集。飽和脂肪酸和不飽和脂肪酸均誘導FABP4表達。值得注意的是，亞油酸驅動FABP4在細胞質和細胞核中積累，其中FABP4促進亞油酸誘導的CEBPα表達、甘油三酯合成和脂滴形成。重要的是，這些FABP4巨噬細胞不同于在缺氧或壞死腫瘤區域或受損組織中發現的脂質相關巨噬細胞，后者表達FABP5但不表達FABP4。

在與乳腺癌細胞的共培養中，亞油酸誘導的FABP4巨噬細胞經歷脂解和脂滴耗竭，這可能通過提供代謝支持來增強癌細胞遷移。此外，FABP4可以作為可溶性蛋白分泌，促進癌細胞侵襲、腫瘤球形成和ALDH1干細胞樣癌細胞，這些效應被棕櫚酸增強，并被IL-6–STAT3信號傳導維持。臨床上，巨噬細胞FABP4表達增加與更高的腫瘤分級和更差的生存率相關。總之，這些數據表明，FABP4巨噬細胞適應富含脂肪細胞的腫瘤區域，并部署協調的代謝和信號傳導程序，促進癌細胞干性和腫瘤進展。

2. 基質重塑/LYVE1程序

跨組織的一個突出的間質巨噬細胞群以高表達淋巴管內皮透明質酸受體1為標志，它是細胞外基質糖胺聚糖透明質酸的內吞受體。這些LYVE1細胞通常位于血管周圍，可以來源于胚胎前體或骨髓來源的單核細胞，其分化受轉錄因子MAF調控。

在小鼠乳腺癌模型中，LYVE1巨噬細胞的基因敲除延遲了腫瘤生長，增加了透明質酸積累，并增強了腫瘤邊緣的癌細胞死亡，同時伴隨著邊緣和核心區域更大的CD8 T細胞浸潤。在小鼠胰腺癌模型中，瘤周LYVE1巨噬細胞主要來源于胚胎，并表達ECM重塑基因，其耗竭減少纖維化并減緩腫瘤進展。在轉移性卵巢癌中，網膜和腹膜間皮中的LYVE1巨噬細胞促進腫瘤生長和播散。總之，數據表明，間質、血管周圍的LYVE1巨噬細胞通過基質重塑、基質串擾和免疫抑制支持原發性和轉移性腫瘤生長，而其他表達FOLR2的間質巨噬細胞亞群可能具有不同的、情境依賴的作用。

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五、轉移中的單核細胞與巨噬細胞

腫瘤生長可導致癌細胞通過血行、淋巴和經體腔途徑系統性播散。沿這些途徑，循環單核細胞和組織駐留巨噬細胞的不同亞群感知并接觸播散的癌細胞，兼具促腫瘤和抗腫瘤功能，反映了癌細胞的“感染性自我”性質。

1. 血行途徑

經典單核細胞：循環經典單核細胞（小鼠中為CCR2hiCD14hiLy6Chi）經常被播散的癌細胞利用以促進轉移。例如，在小鼠乳腺癌模型中，CCR2配體CCL2在肺轉移灶（而非原發腫瘤）中均勻表達，并部分通過癌細胞內在表達促進轉移。CCL2招募CCR2炎癥單核細胞，這些單核細胞分泌VEGFA，增加血管通透性并增強癌細胞外滲。

非經典單核細胞：一個突出的非經典單核細胞亞群（小鼠中為CCR2low/intCD14low/intLy6Clow/int）由短壽命的經典單核細胞產生。它們的分化和維持，尤其是Ly6Clow亞群，依賴于核受體NR4A1。在小鼠肺轉移模型中，內皮來源的CX3CL1招募并捕獲NR4A1巡邏單核細胞靠近癌細胞；這些單核細胞吞噬癌細胞來源的物質并分泌CCL4以招募NK細胞進行轉移控制。此外，巡邏單核細胞表達的IL-15促進NK細胞介導的肺轉移抑制，并且這些細胞可以進一步增強CTL反應。因此，非經典單核細胞作為癌細胞的血管哨兵，促進淋巴細胞介導的癌癥免疫監視。

脾臟嗜金屬邊緣區巨噬細胞：在脾臟中，嗜金屬邊緣區巨噬細胞——以高CD169表達為標志——位于白髓和充滿血液的邊緣竇之間的界面。在轉移性黑色素瘤模型中，這些巨噬細胞通過特殊的液泡途徑引導癌細胞抗原，并直接啟動腫瘤反應性CD8 T細胞，獨立于1型樹突狀細胞啟動適應性免疫反應。相比之下，在淋巴瘤模型中，這些巨噬細胞優先捕獲來自癌細胞的循環凋亡小體，這一過程與免疫耐受相關；CD169缺陷小鼠對凋亡癌細胞產生更強的抗腫瘤反應。這些不同的結果可能反映了抗原的情境依賴性引導和呈遞——取決于它們來自活癌細胞還是凋亡碎片——這突顯了邊緣區巨噬細胞在血行播散期間作為免疫監視調節劑的作用。

肝臟庫普弗細胞：庫普弗細胞是具有獨特血管內定位的肝臟駐留巨噬細胞，作為哨兵通過吞噬作用限制血行播散癌細胞的轉移定植。這種抗轉移活性被轉錄因子ID3加強，ID3部分通過抑制SIRPα表達（向巨噬細胞傳遞“別吃我”信號）和誘導dectin-1表達來增加庫普弗細胞的吞噬能力。此外，庫普弗細胞可以表達dectin-2，它與半乳糖凝集素-9協同識別癌細胞上的“吃我”信號ERMAP，促進其吞噬并抑制肝臟定植。值得注意的是，庫普弗細胞在控制轉移中的作用是模型依賴性的：在某些情況下，巨噬細胞耗竭并不改變癌細胞的早期肝定植，可能是因為癌細胞來源的外泌體重編程庫普弗細胞以建立促轉移生態位。總體而言，庫普弗細胞作為血行轉移的關鍵守門人，但其監視功能在某些情境下可能被腫瘤編程的線索和微環境因素所抵抗。

2. 淋巴途徑

雖然單核細胞和巨噬細胞經常在血液中遇到播散的癌細胞和腫瘤來源的小泡，但它們很少存在于淋巴管內。然而，在淋巴結中，CD169被膜下竇巨噬細胞位于傳入淋巴和淋巴結實質之間的界面。這使它們能夠攔截淋巴來源的腫瘤物質并與癌細胞接觸。在小鼠黑色素瘤模型中，SCS巨噬細胞捕獲腫瘤來源的細胞外囊泡，并通過阻止囊泡介導的B細胞激活和通過尚不清楚的機制出現系統性促腫瘤體液反應來抑制原發腫瘤生長。在皮下接種輻照癌細胞疫苗后，SCS巨噬細胞支持抗腫瘤CTL反應的誘導。相反，SCS巨噬細胞可以通過錨定淋巴結內的先驅黑色素瘤細胞來促進淋巴轉移；這種促轉移活性部分由CD169與癌細胞上的唾液酸化配體結合介導，從而傳遞生長促進信號。因此，SCS巨噬細胞在癌癥中表現出雙重功能——要么通過抑制促腫瘤體液免疫和促進細胞免疫來限制疾病，要么易被癌細胞利用以促進其在淋巴結中的定植和種群擴張。

3. 經體腔途徑

除了血流和淋巴系統，漿膜腔（腹膜、胸膜和心包）可以為腫瘤細胞的經體腔播散提供通道。腹膜播散是晚期卵巢癌、結直腸癌、胃癌和子宮內膜癌的標志。在小鼠卵巢癌和結腸癌模型中，大腹膜巨噬細胞的一個亞群支持轉移性生長，部分通過TIM4依賴性機制抑制CTL反應。在卵巢癌中，Vγ6 γδ T細胞的浸潤及其IL-17的產生促進促血管生成、促炎癥的單核細胞來源的小腹膜巨噬細胞的增殖，從而驅動癌細胞增殖和腫瘤生長。相反，一個不依賴TIM4、表達補體受體VSIG4的大腹膜巨噬細胞亞群在結腸癌模型中具有抗轉移活性，與癌細胞吞噬清除增加相關。總之，腹膜巨噬細胞對經體腔轉移具有多樣化的、情境依賴性的影響，但其主要作用似乎是維持癌細胞的存活和播散。

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六、重編程單核細胞與巨噬細胞

單核細胞和巨噬細胞是普遍存在且高度可塑的細胞，使其成為有吸引力但復雜的癌癥治療靶點。

1. 招募與組織分布

循環CCR2經典單核細胞是促腫瘤單核吞噬細胞的主要來源。它們從骨髓遷出依賴于CCL2-CCR2信號傳導，而進入發炎腫瘤部位則進一步由癌細胞和基質細胞產生的CCL2驅動。在可移植的高級別膠質母細胞瘤模型中，給予CCR2拮抗劑CCX872減少了腫瘤的單核細胞浸潤，但作為單藥療法并未遏制腫瘤生長；然而，將CCX872與抗PD1檢查點阻斷療法聯合增加了效應T細胞浸潤并減緩了疾病。同樣，小分子CCR2抑制劑RS504393與抗PD1療法協同抑制多種小鼠模型中的原發性和轉移性腫瘤。然而，CCR2阻斷或CCL2中和的臨床試驗顯示出不一致的益處，可能歸因于代償性中性粒細胞增多；此外，治療撤藥可能引發單核細胞回流反彈和更差的結果。

CCR5在腫瘤相關巨噬細胞亞群上表達，包括那些在間質區域圍繞腫瘤血管聚集的表達基質重塑/LYVE1程序的巨噬細胞。CCR5的基因刪除或藥理學抑制（使用maraviroc）分散了這些血管周圍巨噬細胞簇，增加了CD8 T細胞對腫瘤的浸潤，并增強了化療療效。在轉移性結直腸癌的I期研究中，maraviroc聯合化療產生了部分緩解。雙重CCR2和CCR5抑制劑BMS-813160正在臨床評估中，以擴展對腫瘤中髓系細胞的趨化因子介導控制。

2. 分化、存活與增殖

巨噬細胞的分化、存活和增殖由CSF1受體信號傳導維持。治療性CSF1R阻斷在小鼠癌癥模型中具有模型依賴性和情境依賴性療效；它在腫瘤生長早期遞送時最有效，并且其療效依賴于CD8 T細胞。在肺癌模型中，CSF1R抑制劑BLZ945抑制了腫瘤生長，這一作用由產生IFNγ的CD8 T細胞和NK細胞以及產生IL-12的樹突狀細胞介導。在原位PyMT乳腺癌模型中，CSF1中和增強了化療藥物紫杉醇的療效，同時伴隨著血管生成減少和更強的CD8 T細胞反應，通過耗竭產生IL-10的巨噬細胞實現。

治療抵抗和反應的器官特異性是需要考慮的重要因素。在自發性膠質瘤模型中，CSF1R抑制劑BLZ945破壞了巨噬細胞來源的有絲分裂信號并減緩了腫瘤進展，但殘留的BLZ945耐受巨噬細胞通過IGF1介導的存活和侵襲信號維持疾病。雖然BLZ945通過損害癌細胞外滲和增殖抑制了腦轉移，但它卻矛盾地增加了肺定植，可能是通過削弱NK細胞介導的監視。這些發現強調，CSF1-CSF1R靶向重編程了多細胞回路，其后果因組織、時間和聯合伙伴而異。

3. 效應極化

單核細胞和巨噬細胞是癌癥中最具適應性的細胞群之一。效應極化朝向抗腫瘤表型可以通過激活PRR通路、利用淋巴細胞輔助、調節清除活性、誘導癌細胞吞噬作用和重編程細胞內信號傳導來實現。同時，細胞和基因方法可用于工程化髓系細胞作為情境響應性效應器。

PRR激活：先天免疫感知的激活——尤其是通過TLR等PRR——一直是癌癥免疫治療中不斷發展的策略。臨床上，結核病疫苗卡介苗（激活TLR2和TLR4）的膀胱內遞送用于治療非肌層浸潤性膀胱癌，TLR7激動劑咪喹莫特被批準用于淺表基底細胞癌。由于系統性給予TLR激動劑可能引發促腫瘤炎癥和毒性，其靶向遞送和合理組合正在研究中。例如，將TLR7和TLR8激動劑包裝在β-環糊精納米顆粒中或與CD206靶向納米抗體偶聯，可將有效載荷定向至腫瘤相關巨噬細胞，從而增強CD8 T細胞介導的免疫并與抗PD1療法協同。同樣，單磷酰脂質A（一種減毒的TLR4激動劑）聯合重組IFNγ系統性地重編程單核細胞和巨噬細胞為IFNγ信號/CXCL9樣狀態，在轉移模型中促進癌細胞殺傷和T細胞依賴性免疫。此外，腹腔內IFNγ與dectin-1激動劑β-葡聚糖之間的協同作用通過產生IL-27的巨噬細胞（激活效應T細胞）抑制卵巢癌生長；而β-葡聚糖單獨使用可增強庫普弗細胞介導的胰腺癌肝轉移免疫監視。總之，這些研究強調了TLR和C型凝集素受體通路在將巨噬細胞重編程為抗腫瘤功能方面的力量，關鍵的轉化問題圍繞先天免疫激動劑的劑量、給藥途徑和時間安排，以平衡療效與安全性。

淋巴細胞輔助：除了模式識別，單核細胞和巨噬細胞還整合來自淋巴細胞的信號，最顯著的是TH1細胞、CTL和NK細胞產生的IFNγ，以及TH1細胞表達的CD40配體。激動性CD40特異性抗體已進入臨床測試，但作為單藥療法僅有適度的活性和劑量限制的系統毒性。在多種臨床前腫瘤模型中，CD40激動與CSF1R阻斷協同引發CD8 T細胞介導的腫瘤控制。并且殘留細胞獲得了經典的“IFNγ信號/CXCL9”樣抗腫瘤表型。CD40激動還與PRR激動劑（如β-葡聚糖）在胰腺癌模型中合作驅動T細胞依賴性免疫，這需要IFNγ和“IFNγ信號/CXCL9”樣巨噬細胞的浸潤。總之，這些數據表明CD40信號傳導可以將單核細胞和巨噬細胞重編程為強大的抗腫瘤效應器，特別是與CSF1R抑制或先天免疫激動劑配對時。

清除活性：感知和清除死亡細胞及危險碎片是單核吞噬細胞的原始功能，也是腫瘤相關免疫和炎癥反應的主要決定因素。在腫瘤中，阻斷巨噬細胞上的胞葬作用受體MERTK（結合磷脂酰絲氨酸）可防止凋亡細胞的處置，從而允許STING配體cGAMP通過ATP門控的P2X7R通道從壞死癌細胞傳遞到巨噬細胞并誘導I型干擾素產生；反過來，這增強了CD8 T細胞反應，并與抗PD1療法和化療協同以維持抗腫瘤免疫。

Stabilin-1是內皮細胞和巨噬細胞上的粘附和清除受體，介導炎癥消退過程中細菌、凋亡細胞和脂蛋白的清除。髓系細胞限制性刪除stabilin-1抑制原發性和轉移性腫瘤生長，將腫瘤巨噬細胞重編程為經典激活狀態，并增強CD8 T細胞介導的免疫。一種人源化抗stabilin-1阻斷抗體在早期試驗中顯示出鼓舞人心的結果，并在卵巢癌腹水外實驗中驅動干擾素激活狀態。

MARCO是另一種在腫瘤相關巨噬細胞亞群上富集的清除受體，結合死亡細胞和脂蛋白。MARCO阻斷與抗CTLA4檢查點阻斷療法聯合，極化巨噬細胞并促進淋巴細胞介導的腫瘤控制；它還通過損害脂質負載、支持腫瘤細胞侵襲的巨噬細胞（與“脂質代謝/FABP4”程序一致）的形成來增強對化療的反應。

TREM2是一種在腫瘤巨噬細胞上廣泛表達的脂質結合激活受體，說明了此軸的情境敏感性。在可移植腫瘤模型中，TREM2缺失或阻斷增強了NK細胞介導的腫瘤清除，改善了新抗原疫苗療效，并與抗PD1療法協同觸發CD8 T細胞介導的免疫，同時富集“IFNγ信號/CXCL9”樣巨噬細胞——這些效應可能部分反映了腸道巨噬細胞和微生物群的變化。相比之下，在胰腺癌模型中，TREM2缺陷通過擴增促腫瘤的“NLRP3/IL-1β信號”樣巨噬細胞群加速疾病，并損害膠質瘤中的吞噬作用和T_H細胞介導的免疫。總之，這些發現強調，靶向吞噬清除通路可以增強抗腫瘤免疫或加劇腫瘤促進性炎癥，具體取決于情境。

癌細胞吞噬作用：巨噬細胞介導的活癌細胞吞噬受“吃我”和“別吃我”信號之間的平衡調節。癌細胞上的促吞噬信號——包括SLAMF7、抗體介導的調理作用和去唾液酸化糖綴合物——分別與巨噬細胞上的整合素、Fc受體和聚糖感應受體結合。癌細胞上的抗吞噬信號——如CD47、β2-微球蛋白和唾液酸化聚糖——分別通過巨噬細胞上的SIRPα、LILRB1和SIGLECs發出信號來抑制吞噬。

在這些通路中，CD47-SIRPα軸被研究得最廣泛，但阻斷此軸顯示出有限的療效和劑量限制性毒性。抗體調理作用與CD47-SIRPα阻斷協同驅動巨噬細胞聚集和對實體瘤的合作性吞噬，這種效應被IFNγ放大并依賴于αL/β2整合素。一致地，吞噬相關基因的表達與人類癌癥中CXCL9相對于SPP1的表達呈正相關，這將有效吞噬與IFNγ信號/CXCL9極化程序聯系起來。吞噬作用可以通過雙重阻斷CD47和LILRB1進一步增強，或通過靶向CD24。除了受體阻斷，腫瘤定向遞送唾液酸酶以去唾液酸化癌細胞表面可以促進巨噬細胞清除。總之，這些數據支持一個模型，即有效的癌細胞吞噬需要協調提供促吞噬信號和移除抑制性線索，最好在將巨噬細胞極化為經典激活狀態的條件下。

細胞內信號傳導：單核細胞和巨噬細胞的可塑性為通過重編程關鍵信號節點創造治療機會。PI3Kγ——一種髓系細胞富集的IB類脂質激酶，被三聚體G蛋白、RAS GTPase和其他通路激活——限制巨噬細胞炎癥激活。用雙重PI3Kγ和PI3Kδ抑制劑TG100-115或選擇性PI3Kγ抑制劑進行藥理學抑制，與抗PD1和/或抗CTLA4療法在各種腫瘤模型中產生協同作用。在早期臨床測試中，eganelisib聯合抗PDL1和nab-紫杉醇在轉移性三陰性乳腺癌中與向抗腫瘤CXCL9巨噬細胞轉變和臨床益處相關。

雷帕霉素機制靶點復合物1是營養、能量和氧化還原傳感器，整合環境和細胞內線索以控制髓系細胞代謝和命運。在PyMT乳腺癌模型中，腫瘤相關巨噬細胞通過TSC復合物維持低水平的mTORC1活性。刪除TSC會過度激活mTORC1，產生一種獨特的巨噬細胞狀態，與向腫瘤內血管附近重新分布相關，在那里它們通過競爭內皮祖細胞來抑制血管生成并抑制腫瘤生長。在MYC-PyMT模型中，巨噬細胞在很大程度上被排除在腫瘤實質之外；然而，低蛋白飲食或氨基酸傳感器（卵泡素或Rag GTPases）的缺失誘導了高度吞噬性的巨噬細胞，這些巨噬細胞通過非經典的、吞噬依賴的mTORC1信號傳導與癌細胞競爭營養來抑制腫瘤生長。因此，靶向巨噬細胞信號通路提供了重編程單核細胞和巨噬細胞反應以實現持久腫瘤控制的互補途徑。

細胞與基因療法：在嵌合抗原受體T細胞成功的基礎上，工程化單核細胞和巨噬細胞正在成為實體瘤治療的新平臺。其中，CAR巨噬細胞攜帶具有CD3ζ或FcRγ信號域的腫瘤抗原靶向CAR，吞噬表達抗原的癌細胞。

在I期試驗中，一種腺病毒、HER2靶向的CD3ζ CAR-M耐受性良好，被運輸到過表達HER2的實體瘤，并在部分患者中實現了疾病穩定。這些早期研究導致了CAR設計和靶向的改進，以及組合方法。在同基因腫瘤模型中，CAR-M獲取并呈遞癌細胞抗原給CD8 T細胞——這對它們的療效至關重要——并與抗PD1療法協同驅動持久的腫瘤控制。

CAR-M的效力可以通過內置的CD47阻斷來阻斷SIRPα信號傳導進一步增強，通過SIGLEC5或SIGLEC10破壞唾液酸介導的抑制信號，整合基于TLR的信號傳導域，共表達IL-12和IFNα2以促進1型免疫反應，或重編程細胞內程序。

遞送創新包括脂質納米顆粒介導的原位重編程組織巨噬細胞，使用編碼CAR加合成IL-2Rβ-TLR4受體的環狀RNA，結合局部應用IL-2水凝膠以消退腎細胞癌；以及慢病毒遞送CD206啟動子驅動的IFNα表達盒，在體內重編程肝臟髓系細胞，并與抗CTLA4協同在小鼠肝轉移模型中誘導治愈。總之，這些研究將單核細胞和巨噬細胞定向的細胞和基因療法定位為實體瘤合理聯合療法的潛在錨點。

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結語

癌細胞的異質性及其在腫瘤內的進化使單核細胞和巨噬細胞對腫瘤反應的解讀復雜化。將癌癥視為“感染性自我”可以幫助解釋為什么免疫結果可以從保護性到病理性。單核細胞和巨噬細胞——是嵌入跨組織的高度可塑性哨兵細胞——將不同的細胞水平、組織水平和機體水平線索整合到一系列反復出現的功能程序中。這些程序在腫瘤實質中的空間和時間模式與炎癥信號、代謝應激、血管重塑和淋巴細胞狀態相關。此外，沿間質邊界和轉移途徑（血液、淋巴和漿膜），專門的單核細胞和巨噬細胞亞群執行位點選擇性功能，這些功能可以限制或促進癌細胞的播散。

在轉化方面，持久的益處將取決于將單核細胞和巨噬細胞既作為靶點又作為效應器來治療。為這些細胞量身定制的生物制劑和小分子，與下一代細胞和基因遞送平臺一起，不僅可以設計來增強對癌細胞的識別，還可以感知生態線索并執行模塊化的效應程序，無論是內源性的還是從頭設計的。與淋巴細胞導向和常規療法一起，這些策略為實體瘤的持久控制提供了一條可行的途徑。

參考資料：Pathophysiological roles of monocytes and macrophages in cancer. Nat Rev Immunol. 2026 Apr 20.

       原文標題 : 單核細胞與巨噬細胞在癌癥中的病理生理作用