研究人員為了解阿爾茨海默病的主要遺傳原因開辟了新窗口

2023-09-14 15:02

研究人員創(chuàng)造了一種新的熒光技術(shù)來標(biāo)記腦脊液中的脂蛋白，這種檢測方法為研究大腦的運(yùn)作開辟了新的視角。

《醫(yī)學(xué)快訊》

9月12日消息

研究人員發(fā)現(xiàn)，我們神經(jīng)系統(tǒng)中的顆粒，即我們血液中眾所周知的高密度脂蛋白或“好膽固醇”顆粒的分子表親，比以前認(rèn)為的要多樣化得多。研究人員發(fā)現(xiàn)了 300 多種與這些顆粒相關(guān)的不同蛋白質(zhì)，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過了之前已知的 16 種，它們至少屬于 10 個(gè)不同的家族。這些顆粒富含蛋白質(zhì)，可以影響傷口愈合、免疫反應(yīng)，以及對(duì)認(rèn)知功能很重要的神經(jīng)元的產(chǎn)生和滋養(yǎng)。

顆粒上最常見的蛋白質(zhì)是載脂蛋白E，也就是 APOE。在三種常見的 APOE 形式中，APOE4 形式使人們患阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)更高。攜帶一份 APOE4 基因的人患失智癥的可能性大約是正常人的四倍，擁有兩個(gè)副本的人的脆弱性是其他人的 12 倍。

研究結(jié)果近日發(fā)表在《科學(xué)進(jìn)展》（Science Advances）雜志上。這項(xiàng)研究的負(fù)責(zé)人是能源部西北太平洋國家實(shí)驗(yàn)室（Pacific Northwest National Laboratory，PNNL）的蛋白質(zhì)生物化學(xué)家 John Melchior。Melchior 是脂蛋白研究領(lǐng)域的領(lǐng)軍人物，同時(shí)也是 APOE4 基因的兩份拷貝的攜帶者，這為他研究這種蛋白質(zhì)在神經(jīng)系統(tǒng)中的作用增添了個(gè)人動(dòng)力。

研究于2023年8月30日發(fā)表在《Science Advances》（最新影響因子：13.6）雜志上

Melchior 說：“我們早就知道，在神經(jīng)系統(tǒng)中，APOE 是這些顆粒上的主要蛋白質(zhì)。但除此之外，我們所知不多。我們的技術(shù)打開了學(xué)習(xí)更多知識(shí)的大門。”

“APOE4 到底在做什么？這是一個(gè)大問題。為什么一種形式會(huì)降低患失智癥的風(fēng)險(xiǎn)，而另一種稍有不同的形式則會(huì)帶來顯著的風(fēng)險(xiǎn)？我們的技術(shù)讓我們朝著更多的答案邁進(jìn)了一步。”

該研究負(fù)責(zé)人 John Melchior

APOE：將脂肪和蛋白質(zhì)結(jié)合在一起

脂蛋白以其在循環(huán)系統(tǒng)中的作用而眾所周知，它們在循環(huán)系統(tǒng)中運(yùn)輸脂肪和膽固醇。科學(xué)家們很容易檢測到血液中的高密度脂蛋白（HDL）和低密度脂蛋白（LDL），它們被許多人稱為“好膽固醇”和“壞膽固醇”，因?yàn)樗鼈兊姆肿雍芏唷?/p>

但是，神經(jīng)系統(tǒng)中的脂蛋白要分散得多，在血液中的濃度不到 1%。它們在神經(jīng)系統(tǒng)中的行為，甚至它們的存在，一直是一個(gè)謎。科學(xué)家們知道，這些包裹在一起的脂肪和蛋白質(zhì)球在血液中流動(dòng)，并執(zhí)行各種重要功能，比如運(yùn)送膽固醇和營養(yǎng)物質(zhì)。

在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的顆粒中，APOE 占據(jù)著至高無上的地位，它作為支架將脂質(zhì)和其他蛋白質(zhì)固定在一起。它還將這些營養(yǎng)豐富的脂質(zhì)和分子結(jié)合的集合（表面的蛋白質(zhì)群）運(yùn)輸?shù)秸麄€(gè)神經(jīng)系統(tǒng)，以完成它們的任務(wù)。這些蛋白質(zhì)是專門的工具，可以做一些事情，比如修復(fù)細(xì)胞，開啟或關(guān)閉基因，或調(diào)節(jié)淀粉樣蛋白的加工，這是一種眾所周知的與失智癥發(fā)展有關(guān)的分子。這項(xiàng)研究表明，APOE 可能會(huì)將這些工具聚集在不同的顆粒上，在需要的地方傳遞它們。

但是攜帶一個(gè)或兩個(gè) APOE4 基因副本的人更容易出問題，導(dǎo)致失智癥。科學(xué)家不知道是什么原因。

科學(xué)家懷疑 APOE4 在其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如帕金森病和亨廷頓病，多發(fā)性硬化癥，肌萎縮側(cè)索硬化癥，甚至創(chuàng)傷性腦損傷中也起作用。

由于脂蛋白在神經(jīng)系統(tǒng)中不太常見，研究人員要么需要大量的腦脊液來研究它們，要么科學(xué)家們開發(fā)出一種新的方法來檢測這種罕見的分子。這就是 Melchior 的團(tuán)隊(duì)所做的，他們創(chuàng)造了一種新的熒光技術(shù)來標(biāo)記腦脊液中的脂蛋白。

研究小組只研究了 1/3 ml 的腦脊液，并使用質(zhì)譜法在顆粒家族中發(fā)現(xiàn)了 303 種不同的蛋白質(zhì)。大多數(shù)以前從未在神經(jīng)系統(tǒng)的這些顆粒上檢測到。

一個(gè)堅(jiān)實(shí)的開端和下一步：脂蛋白和神經(jīng)系統(tǒng)疾病

“現(xiàn)在到了有趣的部分了，” Melchior 說，“我們希望向臨床醫(yī)生開放我們的技術(shù)，以更多地了解阿爾茨海默病以及多發(fā)性硬化癥和帕金森病等其他疾病的情況。”

“現(xiàn)有的腦脊液樣本放在冰箱里，我們有一種新的方法來分析它們。我們很樂意與其他研究團(tuán)隊(duì)合作來研究它們。我們越早開始分析這些疾病狀態(tài)下的脂蛋白，我們就能越早了解它們在疾病病理學(xué)中的作用，并確定治療靶點(diǎn)，”在俄勒岡健康與科學(xué)大學(xué)（Oregon Health & Science University，OHSU）和辛辛那提大學(xué)（University of Cincinnati，UC）聯(lián)合任職的 Melchior 補(bǔ)充道。

這篇論文的第一作者是 PNNL 的科學(xué)家 Nathaniel Merrill，他對(duì)這些數(shù)據(jù)進(jìn)行了大量的計(jì)算分析。Merrill 設(shè)計(jì)了計(jì)算工具來幫助整理極其復(fù)雜的數(shù)據(jù)集。這包括哪些蛋白質(zhì)最有可能在不同的顆粒群中一起被發(fā)現(xiàn)，以及這些蛋白質(zhì)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中控制著什么過程。

這項(xiàng)研究匯集了來自辛辛那提大學(xué)、俄亥俄州立大學(xué)、華盛頓大學(xué)、肯塔基大學(xué)、科羅拉多大學(xué)、弗吉尼亞州波特蘭醫(yī)療保健系統(tǒng)以及 PNNL 的研究人員。除了 Melchior 和 Merrill, PNNL 的作者還包括 Ivo Díaz Ludovico, Snigdha Sarkar, Madelyn Berger, Jason McDermott, Matthew Monroe 和 Jennifer Kyle。

這項(xiàng)工作是作為西北太平洋生物醫(yī)學(xué)創(chuàng)新聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室（PMedIC）的一部分完成的，在那里，PNNL 和 OHSU 的科學(xué)家和醫(yī)生共同努力，將基礎(chǔ)科學(xué)和臨床經(jīng)驗(yàn)結(jié)合起來，探索疾病和開發(fā)創(chuàng)新療法。這項(xiàng)工作由美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）和 OHSU 醫(yī)學(xué)院資助。

創(chuàng)建于1965年的西北太平洋國家實(shí)驗(yàn)室

參考文獻(xiàn)

Source：Pacific Northwest National Laboratory

Researchers create a new window on leading genetic cause of Alzheimer’s

Reference：

Nathaniel J. Merrill et al. ,Human cerebrospinal fluid contains diverse lipoprotein subspecies enriched in proteins implicated in central nervous system health.Sci. Adv.9,eadi5571(2023).DOI:10.1126/sciadv.adi5571

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原文標(biāo)題 : 研究人員為了解阿爾茨海默病的主要遺傳原因開辟了新窗口