研究為針對阿爾茨海默病的主動免疫提供了有希望的新基礎

2022-05-05 14:26

在動物模型實驗中，堪薩斯大學（University of Kansas）的研究人員發現了一種可能的針對阿爾茨海默病（AD）的免疫新方法。

堪薩斯大學5月3日消息

他們的方法使用了一種重組的富含甲硫氨酸（Met，又稱蛋氨酸）的蛋白質，這種蛋白質來自玉米，然后在體外氧化產生抗原：富含甲硫氨酸亞砜（MetO）的蛋白質。這種抗原注射到體內后，會刺激免疫系統產生針對 β－淀粉樣蛋白的 MetO 成分的抗體，β－淀粉樣蛋白是一種對腦細胞有毒的蛋白質，被視為阿爾茨海默病的標志。該研究結果近日發表在同行評審的開放獲取期刊《抗氧化劑》（Antioxidants）上。

研究于2022年4月13日發表在《Antioxidants》（最新影響因子：6．312）雜志上

“隨著年齡的增長，我們有更多的氧化應激，然后 β－淀粉樣蛋白和其他蛋白質積累并被氧化和聚集——這些蛋白質對降解或清除有抵抗力，”首席研究員、堪薩斯大學藥學院藥理學和毒理學副教授 Jackob Moskovitz 說， “在之前 2011 年發表的一項研究中，我給阿爾茨海默病模型小鼠注射了一種類似的富含甲硫氨酸亞砜的蛋白質，結果顯示海馬體中的淀粉樣斑塊負荷減少了約 30％，海馬體是阿爾茨海默病損害的主要區域。”

Moskovitz 用于 AD 模型小鼠疫苗接種的富含 MetO 的蛋白質能夠促使免疫系統產生針對含有 MetO 的蛋白質的抗體，包括含有 MetO 的 β－淀粉樣蛋白。引入以玉米為基礎的富含 MetO 的蛋白質（抗原）可促進身體免疫系統產生和部署針對 MetO 的抗體，并將其用于先前耐受的含 MetO 蛋白質（包括 MetO－β－淀粉樣蛋白），并最終降低毒性 β－淀粉樣蛋白和大腦中其他可能的蛋白質的水平。

Jackob Moskovitz 副教授

在新的后續研究中，Moskovitz 和他的合著者將富含 MetO 的蛋白質注射到 4 個月大的 AD 模型小鼠中，這些小鼠經過基因改造以發展成家族性阿爾茨海默病。隨后的測試表明，這種方法會激發小鼠的免疫系統產生抗體，從而緩解老年（10 個月大的小鼠）出現的 AD 表型。

“這種治療誘導了血漿中抗 MetO 抗體的產生，這種抗體在至少 10 個月大時表現出顯著的滴度，”作者說。

Moskovitz 抗氧化劑研究的合著者是堪薩斯大學的藥理學和毒理學助理教授 Adam Smith，Smith 實驗室的研究生 Kyle Gossman 和 Benjamin Dykstra，和 Del Shankel 結構生物學中心蛋白質生產組主任 Philip Gao。

在一系列測試中，堪薩斯大學的研究人員評估了注射MetO小鼠與未接受MetO的類似小鼠的記憶力

“我們通過‘Y’型迷宮測量短期記憶能力，這在阿爾茨海默病中非常重要——因為當人們患上阿爾茨海默病時，他們的短期記憶會消失，而舊的記憶仍然存在，” Moskovitz 說，“你把一只小鼠放在一個形狀像‘Y’的迷宮里，這樣它們就可以去左側或右側了。但是然后你在中間引入第三條路，如果它們認為第三條路是新的，它們會花更多時間探索新路，因為它們有好奇心。如果它們甚至沒有注意到還有第三條路——因為它們在看到它的那一刻就忘記了它——他們會花更多的時間在右側或左側。”

根據 Moskovitz 的說法，與對照組相比，注射富含 MetO 的小鼠的記憶力提高了大約 50％。

在另一個實驗中，小鼠的任務是在水迷宮中定位一個平臺。

“我們給了它們六天的時間來學習，甚至那些患有阿爾茨海默病的小鼠最終也知道了平臺的位置——但我們發現第二天之后有很大的不同，注射了抗原的小鼠比未免疫的小鼠學習得快得多， ” Moskovitz 說，“然后我們移除平臺，看看它們是否僅憑記憶記住平臺在哪里，而不是通過查看。再一次，我們看到了很大的不同。與未免疫的對照小鼠相比，抗原免疫的小鼠記得并花更多時間在它們接受訓練的平臺附近。”

除了短期記憶改善外，該研究表明，注射抗原的小鼠表現出更好的長期記憶能力，降低了血漿和大腦中的 β－淀粉樣蛋白水平，以及“降低了海馬和皮質區域星形膠質細胞中的 β－淀粉樣蛋白負擔和 MetO 積累，降低了活化小膠質細胞的水平，并在同一腦區提高了抗氧化能力（通過增強轉錄因子 Nrf2 的核定位）。”