揭秘肥胖與癌癥的“壞勾當(dāng)”！多余脂肪竟幫癌細(xì)胞“抑制”免疫細(xì)胞，加速腫瘤生長(zhǎng)

2020-12-10 09:16

一種潛在的癌癥治療靶點(diǎn)
通過(guò)單細(xì)胞基因表達(dá)分析、大規(guī)模蛋白質(zhì)分析（large－scale protein surveys）和高分辨率成像等方法，研究人員確定了腫瘤微環(huán)境中癌細(xì)胞和免疫細(xì)胞中許多與飲食有關(guān)的代謝途徑的變化。
特別令人興奮的發(fā)現(xiàn)是 PHD3，這是一種在正常細(xì)胞中被證明可以抑制過(guò)度脂肪代謝的蛋白質(zhì)。研究人員發(fā)現(xiàn)，肥胖環(huán)境下的癌細(xì)胞，相比于正常環(huán)境下的 PHD3 表達(dá)明顯降低。同時(shí)，當(dāng)他們“迫使”腫瘤細(xì)胞過(guò)度表達(dá) PHD 時(shí)，肥胖小鼠體內(nèi)腫瘤“搶奪”脂肪的能力相應(yīng)降低了，腫瘤微環(huán)境中關(guān)鍵的游離脂肪酸含量也增加了。

圖｜增加腫瘤細(xì)胞中 PHD3 的表達(dá)，可提高 CD8＋ T 活性、抑制腫瘤生長(zhǎng)。
PHD3 表達(dá)的增加在很大程度上逆轉(zhuǎn)了高脂飲食對(duì)腫瘤免疫細(xì)胞功能的負(fù)面影響。與 PHD3 低表達(dá)的腫瘤相比，PHD3 高表達(dá)的腫瘤在肥胖小鼠中生長(zhǎng)較慢。這是 CD8＋ T 細(xì)胞活性增加的直接影響。在缺乏 CD8＋ T 細(xì)胞的肥胖小鼠中，PHD3 表達(dá)的差異不影響腫瘤的生長(zhǎng)。研究人員通過(guò)分析人類腫瘤數(shù)據(jù)庫(kù)（human tumor databases）發(fā)現(xiàn)，PHD3 的低表達(dá)與“冷”腫瘤細(xì)胞（免疫細(xì)胞數(shù)量較少）有關(guān)。這種聯(lián)系表明，腫瘤脂肪代謝在人類疾病中扮演著重要角色，肥胖降低了機(jī)體對(duì)多種癌癥的抗腫瘤免疫。
“CD8＋ T 細(xì)胞是疫苗研發(fā)、細(xì)胞療法（比如 CAR－T）等諸多精準(zhǔn)癌癥療法的關(guān)注熱點(diǎn)。這些方法需要 T 細(xì)胞有足夠多的能量來(lái)殺死癌細(xì)胞，但同時(shí)我們也不希望腫瘤有足夠的燃料來(lái)生長(zhǎng)。如今，我們擁有了研究這種阻止 T 細(xì)胞實(shí)現(xiàn)應(yīng)有功能的動(dòng)態(tài)和確定機(jī)制的全面數(shù)據(jù)。” Sharpe 解釋道。
研究人員表示，這一結(jié)果為更好地理解肥胖如何影響癌癥以及患者機(jī)體代謝對(duì)治療結(jié)果的影響奠定了基礎(chǔ)。盡管目前還不能將 PHD3 作為最好的治療靶點(diǎn)，但這一發(fā)現(xiàn)為通過(guò)其代謝缺陷（metabolic vulnerability）來(lái)對(duì)抗癌癥的新策略打開(kāi)了大門(mén)。
“我們可以利用這些潛在的靶點(diǎn)來(lái)預(yù)防癌癥、增強(qiáng)免疫抗腫瘤功能。我們的研究提供了一個(gè)高分辨率的代謝圖譜，來(lái)挖掘?qū)Ψ逝帧⒛[瘤免疫以及免疫細(xì)胞和癌細(xì)胞之間相互影響和競(jìng)爭(zhēng)的洞察。未來(lái)，還有更多的工作需要探索。” Haigis 說(shuō)。
此外，這一研究也具有一定的局限性。研究人員表示，雖然他們?cè)谝欢ǔ潭壬辖沂玖烁咧撅嬍承∈竽[瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)錄改變抑制抗腫瘤免疫的概念證明，但并沒(méi)有證明這是由小鼠結(jié)腸癌模型 MC38 細(xì)胞中脂肪氧化增強(qiáng)引起的；而且，由過(guò)度飲食造成的肥胖是全身性的，而 PHD3 只是在有助于增加 CD8＋ T 細(xì)胞活性、抑制腫瘤生長(zhǎng)，還有很多其他因素可能降低 CD8＋ T 細(xì)胞的抗腫瘤反應(yīng)。因此，相關(guān)工作還需要做進(jìn)一步的研究。
管好嘴、邁開(kāi)腿
肥胖和超重的根本原因是攝入卡路里與消耗卡路里之間的能量不平衡。
隨著生活水平的逐漸提高，人們對(duì)富含脂肪和糖的高能量食品攝入持續(xù)增加；而且，越來(lái)越多的久坐、交通方式的變化以及城市化水平提升，使得我們?nèi)鄙袤w力活動(dòng)的問(wèn)題越來(lái)越嚴(yán)重。

好在，肥胖可以預(yù)防。世界衛(wèi)生組織建議，可以通過(guò)限制總脂肪量的能量攝入，以及將飽和脂肪轉(zhuǎn)變?yōu)椴伙柡椭緛?lái)實(shí)現(xiàn)脂肪消耗；同時(shí)，增加水果和蔬菜以及豆類、全谷類和堅(jiān)果的消耗量；并限制糖的攝入量；此外，可以加大身體活動(dòng)量，通常每天至少定期活動(dòng) 30 分鐘，但活動(dòng)強(qiáng)度要適中。
可見(jiàn)，管好嘴、邁開(kāi)腿，不失為一種百利而無(wú)一害的選擇。

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