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闡明中樞炎癥開關的結構

2022-02-07 16:11

由波恩大學領導的一項研究闡明了中樞炎癥開關的結構，該研究可能為醫(yī)學提供一個強大的治療工具。

波恩大學2月3日消息

波恩大學（University of Bonn）和雷根斯堡大學（University of Regensburg）的研究人員闡明了中樞細胞炎癥開關的結構。他們的工作顯示了被稱為 NLRP3 抑制劑的巨型蛋白質的哪個位點可以結合。這為開發(fā)針對痛風、2 型糖尿病甚至阿爾茨海默病等炎癥性疾病的新藥物開辟了道路。結果發(fā)表在《自然》（Nature）雜志上。

研究于2022年2月3日發(fā)表在《Nature》（最新影響因子：49．962）雜志上

在他們的研究中，研究人員調查了一種隱秘的縮寫為NLRP3的蛋白質分子。這是細胞中的一種危險傳感器：當細胞處于壓力之下時，它會發(fā)出警報，例如來自細菌感染或毒素。

NLRP3 然后誘導細胞膜內形成孔隙，最終導致細胞死亡。然而，在此之前，傳感器分子刺激炎癥信使物質的形成，這些物質通過穿孔的膜釋放。這些所謂的細胞因子將更多的免疫細胞募集到該部位，并確保周圍區(qū)域的細胞自殺，從而防止細菌或病毒進一步傳播。

“結果是大規(guī)模的炎癥反應，”波恩大學結構生物學研究所的研究負責人 Matthias Geyer 教授解釋說， “這對于防御病原體當然非常有用。但如果這種反應過量或由甚至無害的線索觸發(fā)，它可能導致慢性炎癥性疾病，如 II 型糖尿病、痛風、克羅恩病，甚至阿爾茨海默病等失智癥。＂

Matthias Geyer 教授

有針對性地遏制炎癥

因此，全球的研究人員正在尋找在不破壞整個免疫反應機制的情況下靶向炎癥過程的方法。早在20年前，美國制藥公司輝瑞就在這方面發(fā)表了一個有趣的發(fā)現(xiàn)：某些活性物質會阻止細胞因子的釋放，而細胞因子是最重要的炎癥信使。然而，這些 CRID（細胞因子釋放抑制藥物）是如何做到這一點的，直到現(xiàn)在還不得而知。

幾年前人們就知道，CRID 會以某種方式阻止細胞危險傳感器發(fā)出警報。“我們現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了它們發(fā)揮這種作用的方式，” Geyer 的同事 Inga Hochheiser 解釋說。這涉及從細胞中分離出大量的 NLRP3，對其進行純化，然后添加抑制劑 CRID3。Hochheiser 將這種混合物的微小部分滴到載體上，然后迅速冷凍。

Matthias Geyer 教授與 Inga Hochheiser

這種方法會產(chǎn)生一層冰薄膜，其中包含數(shù)百萬個與 CRID3 結合的 NLRP3 分子。這些可以用電子顯微鏡觀察到。由于分子在下落時下落的方式不同，因此在顯微鏡下可以看到它們的不同側面。“這些視圖可以組合起來創(chuàng)建一個三維圖像，” Hochheiser 解釋說。

冷凍電鏡圖像可以詳細了解被 CRID3 滅活的危險傳感器的結構。他們揭示了非活性形式的 NLRP3 組裝成一個大分子。它由十個 NLRP3 單元組成，它們共同形成一種籠子。“然而，我們工作最令人興奮的結果是，我們能夠識別停靠在其結合位點的 CRID3 分子， ” Geyer 很高興地說， “這是全球許多科研團體一直試圖破解的難題。”

抑制劑阻止巨型分子的激活

結合位點（結構生物學家也稱“口袋”）位于籠子內。十個 NLRP3 單元中的每一個都有這些口袋之一。當被 CRID3 占據(jù)時，抑制劑會阻斷 NLRP3 激活所需的襟翼機制。類似于盛開的玫瑰，在這種狀態(tài)下只能被蜜蜂訪問，當翻蓋時，NLRP3 蛋白的某些部分會到達籠子的表面，從而變得容易接近。

NLRP3 是整個類似蛋白質家族的代表。它們每一種都可能在不同的炎癥過程中執(zhí)行其非常具體的任務， “根據(jù)我們的研究，我們相信所有這些 NLRP 的口袋都是不同的，” Geyer 說。“因此，可能會為它們中的每一個找到一種特定的抑制劑。”這為研究人員提供了一整套針對多種炎癥性疾病的潛在新武器。

例如，目前的工作允許有針對性地尋找更有效的 CRID3 替代品，而且副作用也更少。但這僅僅是開始，Geyer 說，他也是波恩大學免疫感知卓越集群的成員。“我相信，我們的研究開辟了一個富有成果的新研究領域，將使研究人員在未來幾十年里忙碌起來。”

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