諾和諾德、禮來、羅氏們再開牌局：“減肥神藥”的敘事邏輯要更變天了

2026-06-09 15:11

本文系基于公開資料撰寫，僅作為信息交流之用，不構成任何投資建議

2026年6月，新奧爾良。ADA年會上，四條減重管線同時亮出數據。

諾和諾德拿出了zenagamtide的II期結果。這款GLP-1/胰淀素雙受體激動劑，最高劑量組36周減重14.6%，HbA1c降了1.71個百分點。諾和諾德計劃下半年啟動III期。

禮來壓軸。retatrutide的III期全量數據首次完整公布。TRIUMPH-1研究，2339名肥胖或超重成人，最高劑量組80周平均減重28.3%。近一半受試者減掉了至少30%的體重，超過四分之一減掉了35%以上。這個數字已經和減重手術持平。會場上安靜了幾秒鐘。

羅氏和Zealand Pharma也來了。petrelintide，一款胰淀素類似物，42周減重10.7%，胃腸道不良事件發生率和安慰劑差不多，2026年下半年啟動III期。

把時間往前撥三個月，禮來的bimagrumab聯合司美格魯肽剛剛在《自然·醫學》上發表：減重22.1%，92%來自脂肪。再往前，orforglipron在《柳葉刀》上頭對頭贏了口服司美格魯肽，HbA1c多降了0.8個百分點，體重多減了近4公斤。小分子，不用空腹，不用限水，一天一片。

六條管線，四種邏輯，GLP-1的敘事框架要變天了：從“誰能減得更多，變成“誰能減得更好”。

GLP-1/胰淀素雙靶點協同：zenagamtite的低腸道反應突圍

在經典的GLP-1受體激動劑路徑之外，諾和諾德選擇的差異化突圍方向，是將GLP-1信號與另一種食欲調節激素“胰淀素（amylin）”置于同一個分子之中。

胰淀素是與胰島素共同由胰腺β細胞分泌的激素，主要通過中樞機制抑制食欲和延緩胃排空。其優勢在于：相比單純依賴GLP-1的藥物，胰淀素信號通路的激活可能以更低頻率的胃腸道不良事件完成食欲抑制。也就是說，zenagamtite的設計初衷，并非追求體重降幅的絕對值領先，而是在安全性和耐受性上找到突破口。

2026年6月5日，諾和諾德在ADA 2026上公布了zenagamtite的II期臨床數據。該研究納入262例使用二甲雙胍±SGLT2抑制劑控制不佳的成人2型糖尿病患者，評估6種皮下劑量（0.4 mg至40 mg）與安慰劑的對比。

結果顯示，zenagamtite達到了主要終點：HbA1c的劑量依賴性顯著改善，從基線7.8%估計平均降幅最高達1.71%（40 mg組vs安慰劑ETD達-1.56%，p<0.0001）。關鍵次要終點方面，40 mg最高劑量組受試者在36周內體重降幅達14.6%，且89.1%的受試者HbA1c降至7%以下，76.2%降至6.5%以下。

值得注意的是，zenagamtite在所有劑量組的目標范圍內時間（TIR, 70–180 mg/dL）均超過70%的國際推薦標準，最高達91.4%，表明其血糖控制能力在每日波動層面同樣穩定可靠。基于這些數據，諾和諾德已計劃在2026年下半年啟動zenagamtite的III期臨床開發。

從療效和安全性平衡的角度看，GLP-1單一靶點藥物主要不良反應（惡心、嘔吐、腹瀉）與劑量強度呈強相關，部分患者因此停藥。zenagamtite的核心市場價值，可能不在于減重幅度超越替爾泊肽或retatrutide，而在于通過雙靶點機制在相似減重效果下達成更高的耐受性，最終轉化為真實世界處方中的患者依從性優勢。

此外，羅氏與Zealand Pharma合作開發的胰淀素類似物petrelintide在ADA年會上公布的ZUPREME-1研究數據顯示，每周一次皮下注射petrelintide持續治療42周，受試者體重較基線平均下降達10.7%，安慰劑組為1.7%。

petrelintide在該研究中顯示出與安慰劑總體相近的胃腸道不良事件發生率，僅1.5%的受試者因胃腸道不良事件停止治療。Petrelintide將在2026年下半年啟動用于慢性體重管理的3期研究。

“減脂保肌”：Bimagrumab解決GLP-1時代最后一塊拼圖

在GLP-1類藥物的規模化使用深入普及之后，一個此前未被充分重視的問題浮出水面：體重下降中，究竟有多少來自脂肪，又有多少是肌肉流失？

Nature Reviews Drug Discovery近期發表的綜述文章指出，在典型的減重干預中，瘦體重通常占總體重下降的25%–40%。骨骼肌量與基礎能量消耗、身體活動能力和長期代謝健康密切相關，肌肉流失不僅可能增加跌倒風險，還會導致基礎代謝率下降，反過來成為體重反彈的重要誘因。

因此，如何在藥物誘導減重過程中盡可能保護肌肉，已成為下一代肥胖療法研發中最受關注的課題之一。

禮來在2023以總價19.25億美元買下的Bimagrumab正是針對這一痛點的創新路徑。它是一種靶向II型激活素受體的在研抗體，旨在減少總體脂肪和內臟脂肪質量的同時促進肌肉生長。2026年3月，其II期BELIEVE試驗的完整結果發表于Nature Medicine。該研究納入507名肥胖成人，按1:1:1:1:1:1:1:1:1隨機分配至9個治療組，接受48周治療并開放標簽延展至72周。

數據令人矚目：至72周時，高劑量組合組（bimagrumab 30 mg/kg每12周一次 + semaglutide 2.4 mg每周一次）體重下降24.2 kg（22.1%），顯著高于司美格魯肽2.4 mg單藥組的16.5 kg（15.7%）和bimagrumab 30 mg/kg單藥組的12.0 kg（10.8%）。

更重要的是，高劑量組合組中92%的體重下降來自脂肪質量，而司美格魯肽單藥組這一比例為76%。司美格魯肽單藥導致7.4%的瘦體重下降，而bimagrumab單藥竟使瘦體重上升2.5%，高劑量組合組則將瘦體重下降控制在了2.9%，與司美格魯肽單藥組相比具有統計學顯著差異（P < 0.001）。在內臟脂肪方面，高劑量組合組降低了58.2%，司美格魯肽單藥組降低了35.8%。

換言之，Bimagrumab的路徑邏輯并非在減重幅度上與人競爭，而是在減重質量上拉開差距。如果減重藥物市場從“單純減重”走向“高質量減重”是確定趨勢，那么Bimagrumab所代表的“減脂保肌”賽道，可能是GLP-1之外最具臨床轉化價值的增量空間。

安全性方面，bimagrumab最常見的AE為肌肉痙攣、腹瀉和痤瘡，司美格魯肽則主要表現為惡心、腹瀉、便秘和疲勞，組合組的安全性特征與兩藥各自已知的安全性一致。

2025年9月，禮來撤回了ActRIIA/B單抗bimagrumab與司美格魯肽核心成分tirzepatide聯用治療2型糖尿病患者的IIb期臨床試驗，轉而專攻減肥領域，便是針對特定目標受眾的戰略選擇。

極致減重”的天花板：retatrutide逼近減重手術

如果說GLP-1單靶點藥物定義了減重10–15%的“藥理學天花板”，雙靶點藥物將這一數字推至15–20%區間，那么retatrutide的出現則模糊了藥物治療與減重手術之間的邊界。

Retatrutide是禮來開發的一款GLP-1/GIP/胰高血糖素三重受體激動劑，作用于三條互補的代謝通路：GLP-1通路調節食欲和血糖；GIP通路通過中樞攝食調控與GLP-1協同增強減重效果；胰高血糖素通路則促進脂質代謝和能量消耗。

2026年6月7日，禮來在ADA 2026上首次完整公布了retatrutide在肥胖伴或不伴2型糖尿病人群中的III期臨床數據，兩項核心研究——TRANSCEND-T2D-1（2型糖尿病人群）和TRIUMPH-1（肥胖人群）——同期亮相。

在TRIUMPH-1研究中，2,339名肥胖或超重伴并發癥成人被隨機分配接受retatrutide 4 mg、9 mg、12 mg或安慰劑治療80周。接受9 mg和12 mg劑量的參與者平均減重64.4磅（25.9%）和70.3磅（28.3%）。4 mg劑量組減重19%。

在最高劑量組中，近一半受試者減掉了至少30%的基礎體重，超過四分之一的人減重超過35%，這一數據已與減重手術的效果持平。此外，retatrutide還顯示出對膝骨關節炎疼痛和阻塞性睡眠呼吸暫停的顯著改善作用。

在2型糖尿病人群TRANSCEND-T2D-1研究中，537名血糖控制不佳（HbA1c 7.0%-9.5%）的成人被隨機分配至4 mg、9 mg、12 mg或安慰劑組，治療40周。從基線7.9%的HbA1c水平估算，各劑量組HbA1c降幅分別達1.69%、1.86%和1.94%，90%的retatrutide組受試者達到ADA一般目標HbA1c低于7%，高達85%受試者達到≤6.5%。12 mg劑量組平均減重36.6磅（16.8%），且在40周時未觀察到減重平臺期，提示繼續治療可能有更大的減重空間。

副反應方面，retatrutide的安全性特征與GLP-1類藥物一致：最常見的不良事件為惡心、腹瀉、嘔吐，大多為輕至中度并在治療過程中緩解，各活性治療組的停藥率在2.2%至5.1%之間，安慰劑組為0%。

以28.3%的減重幅度，retatrutide不僅是目前減重效果最強的藥物，也創下了非手術類減重干預效果的新紀錄。對于需要大幅度減重以改善重度合并癥的肥胖患者群體，retatrutide可能具有改變治療范式的歷史意義。

口服小分子降維打擊：orforglipron便利性構建差異化壁壘

在注射型GLP-1藥物建立起的千億美元市場中，長期困擾產業界的問題是：患者依從性。

每周一次注射對許多患者而言已是巨大進步，但仍有相當比例的患者對注射存在恐懼或抵觸，或因旅行、工作等原因出現漏針。口服方案若能在療效上與注射方案接近并同時實現更友好的給藥方式，其商業價值不言而喻。

Orforglipron正是基于這一邏輯設計的分子。作為禮來開發的一種每日一次口服小分子GLP-1受體激動劑（non-peptide），它不同于傳統的口服多肽藥物（如口服司美格魯肽），后者需要嚴格限制飲食和飲水以保障吸收，且在胃酸環境中容易被降解。

Orforglipron的小分子結構使其耐受胃酸環境，沒有空腹服藥的限制，不需要在特定時間配合特定飲水條件服用，極大簡化了患者的日常管理流程。

在2026年1月公布的ACHIEVE-3研究頭對頭比較中，orforglipron 36mg組在1,698名經二甲雙胍治療血糖控制不佳的2型糖尿病成人患者中，HbA1c降幅達到2.2%，而口服司美格魯肽14mg組為1.4%；體重方面，orforglipron 36mg組參與者平均下降8.9 kg（9.2%），而口服司美格魯肽組為5.0 kg（5.3%），前者實現了73.6%更高的相對體重減輕幅度。相關研究結果發表于The Lancet。這些改善最早在治療第4周即可顯現并持續保持。

在維持體重方面，2026年5月Nature Medicine發表的ATTAIN-MAINTAIN研究進一步驗證了orforglipron的長期價值。

該研究納入曾接受替爾泊肽（隊列1）或司美格魯肽（隊列2）治療后達到體重穩定平臺的肥胖或超重成人，隨機分配接受orforglipron每日一次或安慰劑治療52周。

隊列1中，orforglipron維持了74.7%的已減重效果，安慰劑組僅維持49.2%；隊列2中，orforglipron維持了79.3%，安慰劑組僅維持37.6%。這表明orforglipron不僅可作為初始治療藥物，還可作為注射型減重藥物停藥后的體重維持方案。

不良反應方面，最常見的是胃腸道反應，大多為輕至中度。禮來已向全球40多個國家的監管機構提交上市申請，預計美國FDA將于2026年第二季度就肥胖適應癥作出審批決定。

從“減重量”到“減重質量”：四大賽道競爭的邏輯分野

站在2026年中復盤，四條減重細分賽道呈現出清晰的功能分層。