免疫檢查點分子在癌癥免疫逃逸和治療中的調控

2026-05-20 14:05

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引言

免疫檢查點分子是免疫穩態的關鍵調節因子，負責維持激活與耐受之間的平衡。在癌癥中，腫瘤利用檢查點通路抑制抗腫瘤免疫并促進進展。免疫檢查點抑制劑（ICIs）的出現徹底改變了癌癥治療，特別是靶向臨床驗證的PDL1–PD1和CTLA4軸的藥物。然而，大多數患者的獲益有限或短暫，原因通常是檢查點分子的失調。本文基于現有知識庫，深入探討在遺傳、表觀遺傳、轉錄、轉錄后、翻譯和翻譯后水平上運作的多層次調控機制，這些機制共同塑造了腫瘤和免疫細胞中檢查點的豐度和功能。

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一、免疫檢查點受體-配體相互作用及治療性抗體

免疫系統依賴于精細調節的機制來對病原體和異常細胞產生有效反應，同時限制自身免疫和組織損傷。免疫檢查點分子，即共刺激和共抑制配體-受體對，是這一調節的核心，它們校準免疫活動的幅度和持續時間。

在癌癥中，這種平衡通過上調抑制性配體或受體和/或下調共刺激通路而向免疫逃逸傾斜。主要共刺激受體-配體對包括CD28-CD80/86、OX40-OX40L、4-1BB-4-1BBL等，而共抑制對則包括PD-1-PD-L1/2、CTLA-4-CD80/86、LAG3-MHC II、TIM3-CEACAM1、TIGIT-CD155等。

針對PD-1（如Pembrolizumab, Nivolumab）和PDL1（如Atezolizumab, Durvalumab）的抗體，以及針對CTLA-4（如Ipilimumab）的抗體，已在多種癌癥治療中獲得批準。

抗PD-1和抗PDL1制劑主要在腫瘤微環境（TME）和淋巴組織中發揮作用，通過阻斷PD1與腫瘤、髓系和其他基質細胞上的配體相互作用來重振耗竭的CD8 T細胞。相反，抗CTLA4抗體主要通過阻斷CTLA4與抗原呈遞細胞上的CD80和CD86相互作用，并在一定程度上通過Fcγ受體介導的機制消耗腫瘤內調節性T細胞，從而增強T細胞激活。

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二、免疫檢查點基因的遺傳變異

遺傳變異通過多種直接機制影響免疫檢查點生物學。

1. 單核苷酸變異（SNVs）與SNPs

順式作用變異，包括啟動子或增強子多態性、3'-非翻譯區（UTR）突變和拷貝數變化，可改變基礎轉錄本豐度或破壞轉錄后控制；結構變異可改變檢查點基因完整性或去除調控元件，導致異常表達；影響檢查點配體或受體的編碼突變可直接影響癌癥中的配體可用性和免疫參與。例如，CD274（編碼PDL1）的3'-UTR突變破壞了其與通常抑制PDL1表達的microRNA miR-570的相互作用，導致PDL1上調。CTLA4種系變異rs231775導致CTLA4蛋白對APC上CD80的親和力增加，從而增強T細胞抑制并升高肺、乳腺、食管和賁門癌的風險。

2. 結構變異與拷貝數變異

9p24.1擴增是檢查點基因位點結構變異的一個突出例子，在霍奇金淋巴瘤和原發性縱隔大B細胞淋巴瘤（PMBCL）中復發，該區域包含CD274和PDCD1LG2（編碼PDL2）基因，擴增導致其過表達。此外，破壞CD274 3'-UTR的結構變異消除了轉錄后抑制，導致T細胞白血病/淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）和胃腺癌中的異常過表達。

3. 共刺激分子基因的缺失

在DLBCL中，CD58（也稱為LFA3）和CD70的失活性突變或缺失是復發的，CD58缺失與CD19 CAR-T細胞療法反應差相關。實驗性CD58缺失賦予了對ICIs和CAR-T細胞或TCR-T細胞治療的抗性。

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三、免疫檢查點的表觀遺傳調控

表觀遺傳機制，包括DNA甲基化、組蛋白修飾和染色質重塑，決定了檢查點基因及其調控網絡是否可被轉錄機器訪問。

1. DNA甲基化

DNA甲基化通常在CpG二核苷酸的胞嘧啶上添加甲基，通常與轉錄沉默相關。在癌癥基因組圖譜（TCGA）隊列中，共抑制基因的啟動子傾向于低甲基化，而參與抗原呈遞和共刺激的基因往往高甲基化。例如，IDH1或IDH2突變導致腫瘤代謝物D-2-羥戊二酸（D-2HG）積累，抑制TET雙加氧酶，引發廣泛高甲基化，包括檢查點基因啟動子，從而下調PDL1表達。

2. 組蛋白修飾

組蛋白修飾更易變，使基因能夠快速、依賴環境地適應。

乙酰化：組蛋白乙酰轉移酶（HATs）催化賴氨酸乙酰化，創造松散的染色質結構。例如，HAT1在胰腺癌中調節PDL1表達，敲低HAT1通過BRD4依賴機制降低PDL1表達。

甲基化：組蛋白甲基轉移酶（HMTs）或去甲基化酶調節檢查點表達。例如，賴氨酸甲基轉移酶2A（KMT2A）介導CD274啟動子的激活標記H3K4me3，驅動PDL1表達。LSD1通過去除激活的H3K4標記沉默Pdcd1；在慢性抗原暴露下，LSD1無法定位到Pdcd1位點，導致持續的PD1表達和T細胞耗竭。

3. 染色質重塑

SWI/SNF家族等染色質重塑復合物調節核小體位置。ARID1A（SWI/SNF復合物的核心亞基）失活性突變常見于卵巢和胃腸道癌，與PDL1表達增加相關。SMARCA4缺陷通過喪失SWI/SNF介導的檢查點基因抑制，提高了基線和干擾素反應性PDL1表達。

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四、免疫檢查點的轉錄調控

轉錄控制作為信號響應中心，整合致癌、代謝和炎癥輸入，協調免疫逃逸和適應性抵抗。

1. 腫瘤內在機制

致癌信號通常匯聚于直接調節檢查點基因的轉錄因子。MYC結合到CD274和CD47啟動子，驅動PDL1和CD47表達。RTK–RAS–RAF–PI3K級聯突變是研究最廣泛的例子之一。例如，在ALK重排的非霍奇金淋巴瘤中，異常ALK信號增強STAT3與CD274啟動子結合。在NSCLC中，EGFR突變激活ERK–JUN軸誘導PDL1。KRAS和BRAF突變通過JUN依賴性轉錄驅動NSCLC和CRC中的PDL1。

2. 環境刺激——細胞因子

免疫抑制性細胞因子：TGFβ和IL-10是檢查點介導抑制的關鍵協調者。在卵巢癌中，IL-10誘導巨噬細胞中的B7-H4表達，并驅動CD8 T細胞上的LAG3和PD1上調。TGFβ通過BATF促進HAVCR2, LAG3, TIGIT和CTLA4的轉錄。

促炎細胞因子：IFNγ是PDL1和PDL2的特征性誘導劑，通過JAK-STAT1-IRF1軸作為經典的適應性免疫抵抗機制起作用。IFNγ還上調CD47，幫助逃避免疫吞噬。TNF主要通過NF-κB信號誘導前列腺癌和結腸癌細胞系中的PDL1。

3. 環境刺激——代謝物和物理因素

乳酸激活NF-κB，誘導肝細胞癌模型中中性粒細胞的PDL1轉錄。活性氧（ROS）通過NF-κB驅動PDL1表達。犬尿氨酸激活T細胞中的芳香烴受體，誘導PD1、CTLA4和LAG3的表達。缺氧主要通過穩定缺氧誘導因子1α（HIF1α）誘導PDL1表達。

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五、免疫檢查點的轉錄后調控

轉錄后過程，包括可變剪接、mRNA穩定性控制、RNA修飾和非編碼RNA相互作用，精細調節蛋白輸出。

1. 可變剪接

可變剪接產生功能不同的變體。CD274前mRNA可剪接產生缺乏跨膜結構域的可溶性PDL1（sPDL1）異構體，這些異構體作為誘餌結合T細胞上的PD1或隔離治療性抗PDL1抗體。臨床上升高的循環sPDL1與ICI反應差相關。CTLA4前mRNA可剪接產生可溶性CTLA4，由人黑色素瘤細胞系分泌。

2. mRNA穩定性控制

RNA結合蛋白調節檢查點mRNA穩定性。例如，Tristetraprolin（TTP）結合CD274 3'UTR中的AU富含元件并招募衰變機制。ELAVL1（HuR）通過穩定CMTM6 mRNA間接保護PDL1免受溶酶體降解。

3. RNA修飾

N-甲基腺苷（mA）是mRNA內部最常見的修飾。在膀胱癌細胞中，JNK信號上調METTL3，增加CD274 3'UTR中的mA沉積，IGF2BP1結合這些修飾轉錄本，穩定CD274 mRNA。YTHDF1促進CRC中甲基化抑制性檢查點轉錄本的翻譯。

4. 非編碼RNA

miRNAs：miR-200家族和miR-34a/c直接靶向CD274，減少PDL1水平。

lncRNAs：MALAT1結合并滅活miR-195和miR-17-5p，解除對PDL1和B7-H4的抑制。NEAT1在CD8 T細胞中吸附miR-155，導致TIM3表達增加。

circRNAs：hsa-circ-002178吸附miR-34a，阻止PDL1抑制。

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六、免疫檢查點的翻譯調控

翻譯控制通過決定從現有mRNA合成多少蛋白質來增加檢查點調節的獨特層。

1. 帽依賴性和非依賴性翻譯

癌癥細胞經常增強帽依賴性翻譯。eIF4E過度激活促進黑色素瘤細胞中的PDL1表達和卵巢癌細胞中的B7-H3表達。在結直腸癌細胞系中，mTOR抑制劑治療阻斷帽依賴性翻譯，但矛盾地通過CD274 5'-UTR中的IRES增加PDL1合成。

2. 應激下的翻譯

整合應激反應（ISR）激活導致eIF2α磷酸化和帽依賴性翻譯的抑制，但允許核糖體繞過抑制性uORF，在主要ORF處起始，從而增強特定轉錄本的翻譯。ISR驅動的eIF2α磷酸化緩解了uORF介導的PDL1和CD155抑制。

3. 應激顆粒

在TCR刺激后，人外周血T細胞中形成的應激顆粒暫時隔離未翻譯的mRNA，選擇性存儲編碼抑制性受體的轉錄本，延遲其翻譯并延長效應器活性。

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七、免疫檢查點的翻譯后調控

免疫檢查點蛋白經歷廣泛的翻譯后修飾，包括泛素化、糖基化、棕櫚酰化、磷酸化、乙酰化和SUMO化，共同決定其豐度、亞細胞定位和相互作用動力學。

1. 檢查點蛋白穩定性

PDL1經歷泛素化和蛋白酶體降解。CUL3–SPOP E3連接酶泛素化PDL1，加速其周轉。去泛素化酶CSN5在TNF信號期間拯救PDL1免于降解。N-糖基化保護PDL1免受泛素化和蛋白酶體降解。棕櫚酰化通過膜錨定和防止溶酶體降解來穩定檢查點蛋白，PDL1在Cys272處被ZDHHC9和ZDHHC3棕櫚酰化。

2. 亞細胞運輸和定位

PDL1與CMTM6在質膜和回收內體中結合，保護表面PDL1免受溶酶體和蛋白酶體降解，同時使其回收至細胞表面。乙酰化限制PDL1的核進入，而HDAC2介導的去乙酰化解除了這一限制，PDL1入核后可作為轉錄調節因子。SUMO化導致CD155在細胞內被隔離。

3. 檢查點配體-受體相互作用

N-連接糖基化，特別是polyLacNAc鏈添加，是高效PDL1–PD1結合所必需的。PDL1可與CD80形成順式異源二聚體，隔離PDL1使其不與PD1結合，并保護CD80免受CTLA4介導的內吞，從而保留CD80–CD28共刺激信號。

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八、精準患者分層的新興生物標志物

1. 免疫檢查點位點的遺傳生物標志物

在經典霍奇金淋巴瘤中，涉及CD274和PDCD1LG2的9p24.1改變高達97%的病例，驅動PDL1和PDL2過表達，并與PD1阻斷的敏感性密切相關。相反，功能喪失突變可作為陰性預測因子，如T細胞惡性腫瘤中的PDCD1突變。

2. 表觀遺傳譜

檢查點啟動子低甲基化使抑制分子能夠組成性過表達。KMT2家族組蛋白甲基轉移酶突變的患者在多個ICI治療隊列中顯示出更好的結果。

3. 基因表達模式和微環境預測因子

腫瘤中的IFNγ相關mRNA譜預測對PD1阻斷的臨床反應。耗竭T細胞的轉錄程序，特別是由PD1水平和TIM3、LAG3、TIGIT協調上調定義的獨特耗竭狀態，具有預測潛力。

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九、靶向檢查點調控

靶向控制檢查點表達的調控機制，而非檢查點蛋白本身，提供了調節抗腫瘤免疫的新機會。

1. 破壞腫瘤內在的抑制性檢查點表達

針對致癌驅動因子（如KRAS(G12C)）的抑制劑與PD1阻斷聯合，在肺癌和結腸癌臨床前模型中顯示出協同抗腫瘤作用。BET抑制是一種有前景的方法，BRD4整合致癌轉錄程序與檢查點控制，藥理學BET抑制不僅抑制腫瘤細胞增殖信號，還降低PDL1水平。

2. 抑制TME誘導的抑制性檢查點表達

在晚期腫瘤中，TGFβ信號驅動細胞毒性淋巴細胞排斥。在CRC小鼠模型中，TGFβ通路抑制與PD1或PDL1阻斷聯合，協同增加腫瘤內T細胞浸潤。PGE驅動TME介導的免疫抑制，靶向胞外ATP-P2RY2軸已被證明可與ICI、CAR-T細胞、TCR-T細胞和TIL療法協同作用。

3. 恢復共刺激檢查點表達

增強或恢復內源性受體-配體表達比使用激動劑抗體可能更安全、更生理。DNMT抑制劑可逆轉DNA甲基化，重新激活沉默的共刺激分子，例如卵巢癌細胞中的CD70重表達。HDAC抑制劑可解除免疫刺激程序的抑制，在骨髓瘤患者的骨髓培養中，HDAC抑制劑處理上調了腫瘤細胞和樹突狀細胞上的CD80, CD86, MHC-I和MHC-II。

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結語

免疫檢查點不是簡單的開關，而是跨解剖部位、細胞類型和分子層運作的相互連接的調控網絡中的動態節點。這種系統層面的觀點有助于解釋為什么阻斷單個檢查點通常只會產生短暫的益處：腫瘤通常在基線時參與多種部分冗余的逃逸機制，并在治療壓力下主動重新連接這些回路以恢復免疫抑制。其他治療方式，包括化療、放療和靶向治療，也會以可能無意中促進免疫逃逸的方式擾亂檢查點調節。因此，從ICI中獲得持久益處需要更深入地了解檢查點通路在個體患者中何時、何地以及如何重新連接。

參考資料：

Regulation of immune checkpoint molecules in cancer immune evasion and therapy. Nat Rev Cancer. 2026 May 18.

原文標題 : 免疫檢查點分子在癌癥免疫逃逸和治療中的調控