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2． 實(shí)驗(yàn)1:基質(zhì)形態(tài)的描述子與生化復(fù)發(fā)有關(guān)

作者將患者分為三組(VT,V1,V2),VT用于模型訓(xùn)練和特征挖掘,V1和V2則用于獨(dú)立的預(yù)后驗(yàn)證模型性能。作者使用單變量COX回歸在VT中評估每個(gè)基質(zhì)圖像特征對BRFS(無生化復(fù)發(fā)生存)的預(yù)后能力,以確定哪些特征可能適合進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)預(yù)后模型的構(gòu)建。

在數(shù)據(jù)集VT總體(VT,AA+CA)中,有15個(gè)不相關(guān)(PCC <0．90)的基質(zhì)圖像特征可預(yù)測BRFS的預(yù)后基于Cox的比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析。這些特征包括組織紋理,核形狀和核排列的定量描述。在AA隊(duì)列(VT,AA)中,六個(gè)特征顯著預(yù)后預(yù)測。在CA訓(xùn)練隊(duì)列(VT,CA)中,則有22個(gè)。

值得注意的是,雖然在AA隊(duì)列(VT,AA)中預(yù)后預(yù)測較少,AA特有的特征在風(fēng)險(xiǎn)比上表現(xiàn)得比其他隊(duì)列的特征更加突出。此外,VT,CA和VT AA+CA中的重要特征包括多種特征類型(形狀,方向,排列和紋理),在VT,AA中發(fā)現(xiàn)的只是形狀和紋理的描述符。

補(bǔ)充表S6中列出了每個(gè)種族隊(duì)列中所有特征在每個(gè)BCR和非BCR患者之間的顯著差異分布,并展示了其中位數(shù)

3． 實(shí)驗(yàn)2:基質(zhì)形態(tài)學(xué)signature(AAstro)可預(yù)示AA患者的生化復(fù)發(fā)

作者使用基質(zhì)圖像特征值構(gòu)建隨機(jī)森林(RF)和ENC模型以估計(jì)BCR風(fēng)險(xiǎn)。這些模型以患者的圖像特征值向量為輸入,并輸出患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)值。

對VT進(jìn)行10次迭代的3倍交叉驗(yàn)證,對RF的描述符進(jìn)行了測試。對訓(xùn)練隊(duì)列,產(chǎn)生最高統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著Cox比例危險(xiǎn)回歸HR的超參數(shù)。在使用訓(xùn)練集進(jìn)行模型參數(shù)優(yōu)化之后,在整個(gè)模型上對模型進(jìn)行訓(xùn)練,然后針對V1和V2驗(yàn)證。每個(gè)驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)都計(jì)算了AUC值,并繪制KM生存曲線,同時(shí)應(yīng)用單變量COX回歸確定HR和P值。

作者還進(jìn)行了基于組織形態(tài)學(xué)特征的Elastic Net-penalized Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸(ENC)估計(jì)BRFS時(shí)間。這些模型適合于生存數(shù)據(jù)。作者使用以下算法確定最佳風(fēng)險(xiǎn)評分閾值,以分層低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的患者:

(i)使用ENC模型為訓(xùn)練集中的每位患者獲得風(fēng)險(xiǎn)評分。

(ii)保留20%和80%百分位數(shù)之間的風(fēng)險(xiǎn)分?jǐn)?shù)作為候選閾值

(iii)每個(gè)候選值在訓(xùn)練集中被作為閾值進(jìn)行檢驗(yàn),同時(shí)計(jì)算log rank P 值和HR

(iv)保留具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性的候選閾值,并選擇與最大HR對應(yīng)的值。

在參數(shù)優(yōu)化和閾值確定之后,針對驗(yàn)證集V1和V2測試模型。

在兩個(gè)驗(yàn)證集(V1,V2)中,針對AA患者的RF和ENC模型對AA患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)有預(yù)測作用。對于這些患者,使用生存數(shù)據(jù)擬合的ENC模型優(yōu)于在二進(jìn)制BCR /非BCR signature上訓(xùn)練的ML模型。補(bǔ)充表S1中列出了每種訓(xùn)練和驗(yàn)證隊(duì)列組合的分類實(shí)驗(yàn)結(jié)果,圖2A和B顯示了AA患者的結(jié)果。

針對AA患者的最佳RF模型,即AAstroML,已通過單變量HR確定了最重要的六個(gè)基質(zhì)圖像特征。這些特征都是基質(zhì)核形狀和基質(zhì)紋理的描述(補(bǔ)充表S3中列出了特定特征)。AAstroML在驗(yàn)證集V1 AA中達(dá)到了AUC 0．85和HR 3．03,在V2,AA上的AUC為0．75,HR為4．51。

針對AA患者的最佳ENC模型AAstroENC接受了10個(gè)基質(zhì)形態(tài)學(xué)描述符的訓(xùn)練(補(bǔ)充表S3)。所選擇的特征與AAstrML所選擇的特征相似,但還包括兩個(gè)核排列的描述符。V1 AA的AUC為0．87,HR為4．71,V2 AA的AUC為0．77,HR為5．7,在兩個(gè)數(shù)據(jù)集中,均優(yōu)于AAstroML。

AAstro模型選定的特征的分布在圖2D-F中可視化。Kaplan-Meier曲線估算每個(gè)驗(yàn)證集中每個(gè)分類器的估計(jì)高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)組和低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)組的相對生存率。

圖2:驗(yàn)證數(shù)據(jù)集中的分類器性能以及可對AA患者進(jìn)行預(yù)后的特征分布。

4． 實(shí)驗(yàn)3:對于AA病人,AAstro signature獨(dú)立于臨床變量且優(yōu)于臨床諾模圖。

為了確定AAstroENC是否獨(dú)立于臨床變量,作者使用模型評分以及臨床和病理變量來擬合多變量Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型。可見,AAstroENC在V1 AA和V2 AA均與現(xiàn)有風(fēng)險(xiǎn)評估模型中使用的臨床和病理變量無關(guān),是獨(dú)立的預(yù)后因素(表2)。

表2:針對臨床和病理變量進(jìn)行調(diào)整的AAstroENC模型評分的多變量Cox比例風(fēng)險(xiǎn)建模。

調(diào)整其他變量和精囊浸潤(SVI)的AAstroENC敏感性時(shí),只有兩個(gè)變量在兩個(gè)驗(yàn)證數(shù)據(jù)集中均保留了顯著的HR。

為了評估AA特異性,自動(dòng)基質(zhì)特征(AAstro)模型相對于常規(guī)金標(biāo)準(zhǔn)的性能,采用CAPRA-S和Kattan繪制術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)后諾模圖。可見AAstroENC和AAstroML在兩個(gè)驗(yàn)證數(shù)據(jù)集中均優(yōu)于臨床模型。在AA驗(yàn)證隊(duì)列中,唯一提示預(yù)后的列線圖是V1 AA中的Kattan列線圖。Kattan列線圖獲得的HR低于AAstroENC。補(bǔ)充表S2提供了使用CAPRA-S 和Khttan諾格圖為AA患者創(chuàng)建的模型的性能,補(bǔ)充表S3提供了針對CA患者的等效模型。

5． 實(shí)驗(yàn)4:基質(zhì)形態(tài)與腫瘤生物標(biāo)志物表達(dá)的關(guān)系

為了確定是否有基質(zhì)圖像特征與腫瘤生物標(biāo)志物的表達(dá)水平相關(guān)聯(lián),計(jì)算每個(gè)生物標(biāo)志物-基質(zhì)特征對的PCC值和相關(guān)P值。PCC絕對值大于0．4具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性(P <0．05)。

鑒定出29對IHC衍生的生物標(biāo)志物和基質(zhì)形態(tài)描述符有顯著相關(guān)性(PCC> 0．4或PCC <-0．4)。其中三對包括可預(yù)測VT AA數(shù)據(jù)集中BRFS的基質(zhì)形態(tài)描述符:分別位于具有細(xì)胞質(zhì)RB的基質(zhì)核形狀平均分形維數(shù)(PCC = 0．606,P = 0．0005),具有TMPRSS2-ERG融合蛋白的基質(zhì)質(zhì)地Haralick均值信息量度1(PCC = -0．447,P = 0．033),和AR表達(dá)的基質(zhì)核形狀平均分形維數(shù)(PCC = 0．41,P = 4．12e-4)。

發(fā)現(xiàn)PTEN與從基質(zhì)計(jì)算出的15個(gè)圖像特征有關(guān)。所有這些描述符都是核形狀的測量值。PTEN是與大多數(shù)基質(zhì)圖像特征相關(guān)的標(biāo)記,在統(tǒng)計(jì)學(xué)上與15個(gè)特征相關(guān)。QH特征-生物標(biāo)志物與最高絕對PCC配對的是PTEN與基質(zhì)核形狀的平均傅立葉描述符4的關(guān)聯(lián)(PCC = -0．623,P = 7．56e-3)。

在圖3A中概述了所研究的生物標(biāo)志物,在圖3B中突出顯示了具有顯著相關(guān)性的選定對。圖3C-E中展示了描述預(yù)后基質(zhì)圖像特征與生物標(biāo)志物表達(dá)值之間關(guān)系的散點(diǎn)圖。

圖3:基質(zhì)形態(tài)描述符與生物標(biāo)志物表達(dá)水平的關(guān)聯(lián)。

小結(jié)

本文的目的在于評估根治性前列腺切除術(shù)預(yù)后的基質(zhì)形態(tài)和特定人群調(diào)整的定量指標(biāo)。作者從常規(guī)H&E玻片上計(jì)算了基質(zhì)形態(tài)的定量描述子,發(fā)現(xiàn)AA和CA患者之間的基質(zhì)形態(tài)有所不同。在兩個(gè)獨(dú)立的驗(yàn)證數(shù)據(jù)集中,發(fā)現(xiàn)使用作者的基質(zhì)形態(tài)特征創(chuàng)建的模型對AA病人是預(yù)測良好的模型。這些模型中,AAstroML和AAstroENC可以獨(dú)立于常規(guī)臨床變量預(yù)測風(fēng)險(xiǎn),并且優(yōu)于AA驗(yàn)證集患者的當(dāng)前臨床規(guī)范指標(biāo)。多個(gè)基質(zhì)圖像特征也與使用IHC測量的腫瘤生物標(biāo)志物的表達(dá)水平相關(guān)。