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被嫌棄的PROTAC第一人

2025-09-24 10:46

輝瑞會(huì)放棄雌激素受體降解劑vepdegestrant嗎？

自3月公布不及預(yù)期的三期臨床數(shù)據(jù)以來，vepdegestrant的去留始終是市場(chǎng)關(guān)注的焦點(diǎn)。

從目前情況看，輝瑞并未放棄該藥物，但顯然也未給予足夠重視。日前，vepdegestrant的原研藥企Arvinas與輝瑞提出了一個(gè)不同尋常的解決方案：雙方將共同為該項(xiàng)目尋找新的合作伙伴。

這意味著，vepdegestrant已不再是兩家公司的優(yōu)先級(jí)項(xiàng)目。從過去的眾星捧月，到如今被冷遇，vepdegestrant的高開低走令人唏噓。

不過，這一結(jié)局也折創(chuàng)新藥行業(yè)的真實(shí)現(xiàn)狀：早期臨床帶來的高預(yù)期，與注冊(cè)研究低現(xiàn)實(shí)之間的落差，本就是創(chuàng)新藥研發(fā)的常態(tài)，并不會(huì)因資本與巨頭的追捧而改變。

這一點(diǎn)，對(duì)于當(dāng)下熱度正高的中國創(chuàng)新藥領(lǐng)域來說，更具警示意義。

/ 01 /預(yù)期之內(nèi)的選擇

輝瑞與Arvinas為vepdegestrant尋找新合作伙伴的決定，其實(shí)并不讓人意外。一切的轉(zhuǎn)折點(diǎn)，都源于VERITAC-2研究結(jié)果的公布。

此前，所有人都對(duì)vepdegestrant寄予明確期待，希望其能突破傳統(tǒng)SERD（選擇性雌激素受體降解劑）的局限，在ESR1突變體人群之外開辟新戰(zhàn)場(chǎng)，適用于野生型患者。

而VERITAC-2試驗(yàn)，正是驗(yàn)證這一核心猜想的關(guān)鍵臨床研究，其針對(duì)的是二線ER陽性、HER2陰性乳腺癌患者。

最終公布的試驗(yàn)結(jié)果呈現(xiàn)出明顯“分化”，vepdegestrant雖達(dá)到雙重主要終點(diǎn)之一，在ESR1突變體患者中展現(xiàn)出無進(jìn)展生存期（PFS）獲益，但在意向治療人群（即試驗(yàn)中所有隨機(jī)分配的患者）中，并未實(shí)現(xiàn)PFS的顯著改善。

這一結(jié)果直接宣告，vepdegestrant未能達(dá)成此前“覆蓋全人群”的核心目標(biāo)，也由此錯(cuò)失了一片廣闊的市場(chǎng)。據(jù)BMOCapitalMarkets分析師預(yù)測(cè)，在一線治療場(chǎng)景中，ESR1野生型腫瘤患者占比高達(dá)27%，且這部分患者對(duì)后線治療的需求正不斷增加。

從目前臨床情況來看，vepdegestrant大概率無法切入這一市場(chǎng)，不僅沒能搶占“差異化競(jìng)爭(zhēng)”的藍(lán)海，反而落入了“同質(zhì)化競(jìng)爭(zhēng)”的紅海。

盡管vepdegestrant仍能覆蓋近70%的患者群體，但當(dāng)前第二代SERD藥物研發(fā)已進(jìn)入“白熱化”階段。過程雖波折不斷，但成功上市的產(chǎn)品已陸續(xù)出現(xiàn)。例如Menarini的elacestrant已獲批，在非頭對(duì)頭比較中，其臨床獲益似乎優(yōu)于vepdegestrant。

對(duì)此，EvercoreISI的分析師評(píng)價(jià)道：VERITAC-2的臨床數(shù)據(jù)，“或許足以支持vepdegestrant在ESR1突變患者中的獲批，但大概率不會(huì)具備太強(qiáng)的競(jìng)爭(zhēng)力”。

基于這一結(jié)果，不管是輝瑞還是Arvinas，做出任何決定都屬于情理之中。

/ 02 /懸而未決的去向

目前看，輝瑞、Arvinas最終選擇了務(wù)實(shí)的抉擇。

在今年3月份三期數(shù)據(jù)公布之時(shí)，管理層仍是信心滿滿。Arvinas首席執(zhí)行官JohnHouston認(rèn)為，PROTAC降解劑的第一個(gè)三期數(shù)據(jù)讀數(shù)代表了一項(xiàng)重大成就。

確實(shí)如此，雖然喜憂參半，但它仍是首個(gè)顯示出積極三期結(jié)果的PROTAC藥物，為PROTAC療法在全球范圍內(nèi)的監(jiān)管申報(bào)奠定了基礎(chǔ)。輝瑞的腫瘤部門臨時(shí)首席開發(fā)官M(fèi)eganO'Meara也非常認(rèn)同上述觀點(diǎn)。

隨后，vepdegestrant也的確在今年8月份向FDA遞交了上市申請(qǐng)，預(yù)期在2026年6月份獲得審批結(jié)果。

只是，“第一人的成就”是否值得關(guān)注，需要結(jié)合數(shù)據(jù)全面來看。最終，輝瑞、Arvinas還是選擇面對(duì)客觀現(xiàn)實(shí)。勝利近在眼前，雙方卻取消了vepdegestrant與輝瑞新型CDK4抑制劑atirmociclib的一線三期聯(lián)合試驗(yàn)，以及與CDK4/6抑制劑的二線三期聯(lián)合試驗(yàn)。

這一信號(hào)，基本宣告于放棄vepdegestrant。畢竟，vepdegestrant真正的潛力是作為聯(lián)合療法的一部分在一線治療中。

如今，兩家公司選擇共同為項(xiàng)目尋找新合作伙伴，是務(wù)實(shí)決策的進(jìn)一步體現(xiàn)。然而，“誰會(huì)接盤”仍是懸而未決的難題：正如前文所述，vepdegestrant若想扭轉(zhuǎn)市場(chǎng)預(yù)期，至少需要推進(jìn)一項(xiàng)大型一線三期臨床，而這背后需要雄厚的資金與資源支撐，唯有財(cái)力充足的大型藥企才有能力承接。

只是，連輝瑞都已降低對(duì)它的優(yōu)先級(jí)，這款“PROTAC第一人”級(jí)別的藥物，能否獲得其他大型藥企的青睞？其最終去向，至今仍是未知數(shù)。

/ 03 /“教科書級(jí)”的教訓(xùn)

隨vepdegestrant一同走向沒落的，還有Arvinas。截至目前，Arvinas市值僅剩5.52億美元，較巔峰時(shí)期的80億美元蒸發(fā)超90%——這樣的境遇，堪稱創(chuàng)新藥行業(yè)“教科書級(jí)”的教訓(xùn)。

它曾因早期臨床數(shù)據(jù)的亮眼表現(xiàn)而迅速崛起，在vepdegestrant的1期臨床試驗(yàn)中期，針對(duì)平均接受過5種前期療法的ER陽性、HER2陰性乳腺癌患者，該藥物不僅能顯著降低腫瘤組織中的ER表達(dá)水平，還對(duì)野生型ER與ER突變體均展現(xiàn)出降解效果。

這份數(shù)據(jù)公布后，Arvinas股價(jià)單日暴漲95.06%。憑借市場(chǎng)對(duì)vepdegestrant的高期待，Arvinas不僅站上市值巔峰，更徹底點(diǎn)燃了全球PROTAC賽道的投資熱情。

但最終，它還是沒能逃過創(chuàng)新藥研發(fā)的“變數(shù)魔咒”。隨著臨床逐步推進(jìn)，入組樣本的擴(kuò)大，偶然性消失，最終跌落神壇。

這預(yù)示了，盡管PROTAC賽道的長期前景仍值得期待，但其技術(shù)價(jià)值與臨床轉(zhuǎn)化能力，仍需更多試驗(yàn)驗(yàn)證。

當(dāng)然，這也并非PROTAC賽道獨(dú)有的問題——放眼更多創(chuàng)新藥領(lǐng)域，“前進(jìn)是大方向，曲折常伴左右”都是不變的規(guī)律。面對(duì)充滿不確定性的研發(fā)之路，行業(yè)更需要保持“謹(jǐn)慎樂觀”的態(tài)度。

原文標(biāo)題 : 被嫌棄的PROTAC第一人