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被嫌棄的PROTAC第一人

2025-09-24 10:46

輝瑞會放棄雌激素受體降解劑vepdegestrant嗎？

自3月公布不及預(yù)期的三期臨床數(shù)據(jù)以來，vepdegestrant的去留始終是市場關(guān)注的焦點。

從目前情況看，輝瑞并未放棄該藥物，但顯然也未給予足夠重視。日前，vepdegestrant的原研藥企Arvinas與輝瑞提出了一個不同尋常的解決方案：雙方將共同為該項目尋找新的合作伙伴。

這意味著，vepdegestrant已不再是兩家公司的優(yōu)先級項目。從過去的眾星捧月，到如今被冷遇，vepdegestrant的高開低走令人唏噓。

不過，這一結(jié)局也折創(chuàng)新藥行業(yè)的真實現(xiàn)狀：早期臨床帶來的高預(yù)期，與注冊研究低現(xiàn)實之間的落差，本就是創(chuàng)新藥研發(fā)的常態(tài)，并不會因資本與巨頭的追捧而改變。

這一點，對于當(dāng)下熱度正高的中國創(chuàng)新藥領(lǐng)域來說，更具警示意義。

/ 01 /預(yù)期之內(nèi)的選擇

輝瑞與Arvinas為vepdegestrant尋找新合作伙伴的決定，其實并不讓人意外。一切的轉(zhuǎn)折點，都源于VERITAC-2研究結(jié)果的公布。

此前，所有人都對vepdegestrant寄予明確期待，希望其能突破傳統(tǒng)SERD（選擇性雌激素受體降解劑）的局限，在ESR1突變體人群之外開辟新戰(zhàn)場，適用于野生型患者。

而VERITAC-2試驗，正是驗證這一核心猜想的關(guān)鍵臨床研究，其針對的是二線ER陽性、HER2陰性乳腺癌患者。

最終公布的試驗結(jié)果呈現(xiàn)出明顯“分化”，vepdegestrant雖達到雙重主要終點之一，在ESR1突變體患者中展現(xiàn)出無進展生存期（PFS）獲益，但在意向治療人群（即試驗中所有隨機分配的患者）中，并未實現(xiàn)PFS的顯著改善。

這一結(jié)果直接宣告，vepdegestrant未能達成此前“覆蓋全人群”的核心目標(biāo)，也由此錯失了一片廣闊的市場。據(jù)BMOCapitalMarkets分析師預(yù)測，在一線治療場景中，ESR1野生型腫瘤患者占比高達27%，且這部分患者對后線治療的需求正不斷增加。

從目前臨床情況來看，vepdegestrant大概率無法切入這一市場，不僅沒能搶占“差異化競爭”的藍(lán)海，反而落入了“同質(zhì)化競爭”的紅海。

盡管vepdegestrant仍能覆蓋近70%的患者群體，但當(dāng)前第二代SERD藥物研發(fā)已進入“白熱化”階段。過程雖波折不斷，但成功上市的產(chǎn)品已陸續(xù)出現(xiàn)。例如Menarini的elacestrant已獲批，在非頭對頭比較中，其臨床獲益似乎優(yōu)于vepdegestrant。

對此，EvercoreISI的分析師評價道：VERITAC-2的臨床數(shù)據(jù)，“或許足以支持vepdegestrant在ESR1突變患者中的獲批，但大概率不會具備太強的競爭力”。

基于這一結(jié)果，不管是輝瑞還是Arvinas，做出任何決定都屬于情理之中。

/ 02 /懸而未決的去向

目前看，輝瑞、Arvinas最終選擇了務(wù)實的抉擇。

在今年3月份三期數(shù)據(jù)公布之時，管理層仍是信心滿滿。Arvinas首席執(zhí)行官JohnHouston認(rèn)為，PROTAC降解劑的第一個三期數(shù)據(jù)讀數(shù)代表了一項重大成就。

確實如此，雖然喜憂參半，但它仍是首個顯示出積極三期結(jié)果的PROTAC藥物，為PROTAC療法在全球范圍內(nèi)的監(jiān)管申報奠定了基礎(chǔ)。輝瑞的腫瘤部門臨時首席開發(fā)官MeganO'Meara也非常認(rèn)同上述觀點。

隨后，vepdegestrant也的確在今年8月份向FDA遞交了上市申請，預(yù)期在2026年6月份獲得審批結(jié)果。

只是，“第一人的成就”是否值得關(guān)注，需要結(jié)合數(shù)據(jù)全面來看。最終，輝瑞、Arvinas還是選擇面對客觀現(xiàn)實。勝利近在眼前，雙方卻取消了vepdegestrant與輝瑞新型CDK4抑制劑atirmociclib的一線三期聯(lián)合試驗，以及與CDK4/6抑制劑的二線三期聯(lián)合試驗。

這一信號，基本宣告于放棄vepdegestrant。畢竟，vepdegestrant真正的潛力是作為聯(lián)合療法的一部分在一線治療中。

如今，兩家公司選擇共同為項目尋找新合作伙伴，是務(wù)實決策的進一步體現(xiàn)。然而，“誰會接盤”仍是懸而未決的難題：正如前文所述，vepdegestrant若想扭轉(zhuǎn)市場預(yù)期，至少需要推進一項大型一線三期臨床，而這背后需要雄厚的資金與資源支撐，唯有財力充足的大型藥企才有能力承接。

只是，連輝瑞都已降低對它的優(yōu)先級，這款“PROTAC第一人”級別的藥物，能否獲得其他大型藥企的青睞？其最終去向，至今仍是未知數(shù)。

/ 03 /“教科書級”的教訓(xùn)

隨vepdegestrant一同走向沒落的，還有Arvinas。截至目前，Arvinas市值僅剩5.52億美元，較巔峰時期的80億美元蒸發(fā)超90%——這樣的境遇，堪稱創(chuàng)新藥行業(yè)“教科書級”的教訓(xùn)。

它曾因早期臨床數(shù)據(jù)的亮眼表現(xiàn)而迅速崛起，在vepdegestrant的1期臨床試驗中期，針對平均接受過5種前期療法的ER陽性、HER2陰性乳腺癌患者，該藥物不僅能顯著降低腫瘤組織中的ER表達水平，還對野生型ER與ER突變體均展現(xiàn)出降解效果。

這份數(shù)據(jù)公布后，Arvinas股價單日暴漲95.06%。憑借市場對vepdegestrant的高期待，Arvinas不僅站上市值巔峰，更徹底點燃了全球PROTAC賽道的投資熱情。

但最終，它還是沒能逃過創(chuàng)新藥研發(fā)的“變數(shù)魔咒”。隨著臨床逐步推進，入組樣本的擴大，偶然性消失，最終跌落神壇。

這預(yù)示了，盡管PROTAC賽道的長期前景仍值得期待，但其技術(shù)價值與臨床轉(zhuǎn)化能力，仍需更多試驗驗證。

當(dāng)然，這也并非PROTAC賽道獨有的問題——放眼更多創(chuàng)新藥領(lǐng)域，“前進是大方向，曲折常伴左右”都是不變的規(guī)律。面對充滿不確定性的研發(fā)之路，行業(yè)更需要保持“謹(jǐn)慎樂觀”的態(tài)度。

原文標(biāo)題 : 被嫌棄的PROTAC第一人