人類為何始終無法攻克紅斑狼瘡？ - OFweek醫(yī)械科技網(wǎng)

人類為何始終無法攻克紅斑狼瘡？

2024-01-15 16:35

本文系基于公開資料撰寫，僅作為信息交流之用，不構(gòu)成任何投資建議

公元前4世紀(jì)，古希臘醫(yī)生希波克拉底發(fā)現(xiàn)了一種奇怪的疾病，患者面部就像被狼撕咬過一樣，可他們卻并未遭受狼的襲擊，后來人們用拉丁語Lupus（狼）來描述這種疾病，起名紅斑狼瘡（SLE）。由于病癥主要體現(xiàn)在患者表皮，因此人們一直將它視作為一種皮膚病。

這種疾病始終并未找到有效的治療方法。很久之后醫(yī)生才逐漸意識到，它可能并不是簡單的皮膚病，而是一種因自身免疫系統(tǒng)異常所導(dǎo)致的疾病。SLE不僅會讓人皮膚生瘡，更會影響關(guān)節(jié)、腎臟、心臟和大腦等多個器官，甚至最終導(dǎo)致患者死亡。

現(xiàn)如今，全世界約有500萬人飽受這一疾病折磨，而其中90%是女性，發(fā)病年齡僅為30歲左右，至2025年全球SLE患者總數(shù)預(yù)計將達到818萬人，其中我國患者數(shù)將達到106萬。這些數(shù)據(jù)不難看出，戰(zhàn)勝SLE具有極大的社會價值，如果人類可以將其攻克，那么無疑會誕生又一爆款藥物。

現(xiàn)實總是充滿遺憾，盡管諸多大藥企入局研發(fā)，但時至今日依然沒有SLE特效藥問世。究竟為何人類始終無法攻克紅斑狼瘡？哪些療法又具備破局的可能？

一、神秘的紅斑狼瘡

SLE算得上是世界上最神秘的疾病之一，發(fā)病機制模糊，患者確診難度極大。

在人類試圖攻克SLE初期，曾將SLE的發(fā)病誘因歸結(jié)為病毒入侵或細菌感染，但在這條道路上的長期探索卻并未獲得絲毫成效。直至1943年，一位名叫哈格雷的血液病專家在患者骨髓中發(fā)現(xiàn)了一種奇怪的細胞，巧合的是這種細胞也在SLE患者身上被發(fā)現(xiàn)，由此開啟了人類對于SLE細胞層面的探索新紀(jì)元。

“狼瘡細胞”被發(fā)現(xiàn)的五年后，另一位醫(yī)生希克斯在實驗中證實，“狼瘡細胞”可以利用SLE患者的血清，由患者骨髓細胞誘導(dǎo)而來。這也使得業(yè)界將攻克SLE的方向進一步鎖定為血清層面，而非細胞層面。

1957年，間接熒光法問世，通過這種前沿技術(shù)，業(yè)界再次發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致“狼瘡細胞”的血清球蛋白針對的是DNA和核酸組蛋白，這種針對DNA的球蛋白被命名為抗核因子，也被稱為抗核抗體（ANA）。

從那時起，人類才最終確定，SLE并不是由感染所致，而是一種自身免疫性疾病。能夠誘導(dǎo)“狼瘡細胞”細胞形成的ANA也被認定為SLE早期篩查的“金標(biāo)準(zhǔn)”。

然而，雖然人們找到了SLE的誘因，但究竟這種ANA因何而生卻始終是一個謎團。目前人們只能確認SLE與遺傳、性激素、環(huán)境等多種因素有關(guān)，這些因素互相作用引起免疫系統(tǒng)出現(xiàn)混亂，進而引發(fā)針對皮膚、關(guān)節(jié)、血液、腎臟、大腦等不同組織的異常自身免疫反應(yīng)，造成這些組織不可逆損害，最終導(dǎo)致患者死亡。

同樣的困擾也存在于診斷層面。皮膚病變是SLE的典型特征，但當(dāng)患者發(fā)現(xiàn)這種病變時，病情往往已經(jīng)較為嚴重。在發(fā)病早期，SLE往往伴隨的是發(fā)熱、體重下降、疲倦等輕微癥狀，因此患者想要及早確診SLE其實也并不容易。

二、慢病策略

鑒于SLE始終沒有特效藥可以根治，當(dāng)前的治療方案主要是對患者進行慢病管理，患者只能通過終身服用激素類藥物來對抗“不死癌癥”。

慢病管理即是對慢性非傳染性疾病及其風(fēng)險因素進行定期檢測、連續(xù)監(jiān)測、評估與綜合干預(yù)管理的醫(yī)學(xué)行為及過程，類似于治療糖尿病、高血壓。長期的治療目標(biāo)是降低疾病復(fù)發(fā)率，減少器官系統(tǒng)損害，延長患者生存時間，降低死亡率，并減輕醫(yī)療負擔(dān)。

在SLE慢病管理中，需要對疾病活動度和器官損傷進行評估，根據(jù)不同的評估結(jié)果選擇不同的藥物，以最大限度地降低藥物的副作用。在藥物選擇上，常規(guī)以激素藥物、抗瘧藥物、免疫抑制劑等為主。

圖：SLE治療手段，來源：西部證券

糖皮質(zhì)激素是SLE最常用的基礎(chǔ)藥物，能夠快速抑制機體免疫狀態(tài)、抗炎和抑制毛細血管的擴張，使患者的病態(tài)癥狀得到有效改善。常用的糖皮質(zhì)激素包括氫化可的松、可的松、潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼龍、曲安奈德、倍他米松、地塞米松等。但長期使用糖皮質(zhì)激素卻有諸多不良反應(yīng)，例如誘發(fā)糖尿病、骨質(zhì)疏松、不可逆的器官損傷、免疫功能紊亂。

抗瘧藥物主要是羥氯喹，能夠降低疾病活動度及器官損傷風(fēng)險，減少糖皮質(zhì)激素使用，降低發(fā)生器官損傷和血栓的風(fēng)險，從而提高患者生存率。雖然羥氯喹是一種相對安全的藥物，但長期使用仍存在視網(wǎng)膜病變風(fēng)險。

免疫抑制劑通常與糖皮質(zhì)激素或羥氯喹聯(lián)用，通過抑制機體異常免疫表達來控制體內(nèi)細胞及體液免疫應(yīng)答，減輕組織免疫損傷，從而降低患者免疫力的作用。常用的免疫抑制劑包括霉酚酸酯、環(huán)磷酰胺、來氟米特、甲氨蝶呤、環(huán)孢素、硫唑嘌呤等。

隨著對SLE的科學(xué)慢病管理，患者的生存率得到極大改善，由過去急性、高致死性疾病轉(zhuǎn)為慢性、可控性疾病。患者5年生存率從上世紀(jì)50年代的50%升高至90%以上。

盡管如此，可SLE巨大的研發(fā)缺口依然顯著。在過去很長一段時間，關(guān)于SLE的藥物研發(fā)一直停滯不前。從1955年羥氯喹被批準(zhǔn)用于治療SLE到2011年的50多年時間中，美國FDA都沒有批準(zhǔn)過一個治療SLE的新藥上市。

近些年，基礎(chǔ)研究以及創(chuàng)新生物制劑研發(fā)蓬勃發(fā)展，具有靶向性的生物制劑成為SLE新的發(fā)展方向。科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了超過100個與SLE相關(guān)的遺傳易感基因位點，這些易感基因主要涉及T淋巴細胞和B淋巴細胞，是產(chǎn)生SLE細胞因子特征環(huán)境的重要貢獻者。

尤其是SLE女性占比極高的特點，證明SLE可能與雌激素有關(guān)，許多女性在月經(jīng)或懷孕期間，雌激素水平較高時，紅斑狼瘡癥狀往往更為嚴重。此外，紫外線、病毒感染、藥物等外界因素也可能是觸發(fā)紅斑狼瘡的原因之一。

如此背景之下，已經(jīng)有多款靶向性的生物制劑獲批用于治療SLE，如GSK的貝利尤單抗、榮昌生物的泰它西普、以及阿斯利康的阿尼魯單抗。

圖：已經(jīng)上市的SLE生物制劑，來源：中金公司

這些靶向性生物制劑主要通過抑制B、T淋巴細胞的活化、阻斷免疫細胞間的相互作用、抑制細胞因子的產(chǎn)生等機制來治療SLE。相比于傳統(tǒng)藥物，靶向性生物制劑能夠高特異性結(jié)合靶點，減少全身性副作用發(fā)生，提高治療窗口從而提升療效和安全性。

然而生物制劑并不能治愈SLE，也無法替代傳統(tǒng)藥物，主要作用仍是緩解病情，減少常規(guī)藥物的用量。以泰它西普為例，其獲批的適應(yīng)癥是“本品與常規(guī)治療聯(lián)合，適用于在常規(guī)治療基礎(chǔ)上仍具有高疾病活動的活動性、自身抗體陽性的系統(tǒng)性紅斑狼瘡成年患者。”

現(xiàn)實情況是，系統(tǒng)性紅斑狼瘡仍然存在著極大未滿足的臨床需求。

三、中國藥企圍攻SLE

SLE不僅是醫(yī)學(xué)界的熱門議題，同時也是各大藥企的布局方向。截至2023年12月13日，全球共有353條在研管線用于治療SLE。盡管關(guān)注度高，但SLE研發(fā)之路卻極為兇險，有三分之一的在研管線都已處于終止?fàn)顟B(tài)，其中就包括輝瑞、安進、吉利德、羅氏等國際巨頭。

圖：SLE失敗案例一覽，來源：西部證券

國內(nèi)企業(yè)布局SLE領(lǐng)域較晚，但進步明顯，如榮昌生物的泰它西普就成功上市，填補了自主空白。目前在全球353條在研管線中，中國占了160條，涵蓋JAKs、BTK、IFNI、BlyS、CD38和CD40等熱門靶點。

具體來看，JAK抑制劑通過阻斷JAK /STAT通路以阻斷I型干擾素的作用，但目前尚未有JAK抑制劑獲批用于治療SLE，艾伯維的烏帕替尼目前處于臨床III期，國內(nèi)澤璟制藥的杰克替尼、恒瑞醫(yī)藥的艾瑪昔替尼等正在開展臨床研究。

BTK抑制劑同樣具有治療SLE的潛力，國內(nèi)的諾誠健華、百濟神州均已開展針對SLE的臨床試驗研究。其中諾誠健華的奧布替尼治療SLE的臨床試驗已到IIb期，有望成為最先攻克SLE的BTK抑制劑。

IFN受體拮抗劑通過抑制IFN-I高表達，來降低SLE患者疾病的嚴重程度，阿斯利康的阿尼魯單抗目前正在中國開展SLE臨床III期試驗。國內(nèi)智翔金泰的GR1603、荃信生物的QX006N等研發(fā)進度也較快。

BLyS、CD38、CD40等靶點在機制上展現(xiàn)出不俗的潛力，國內(nèi)康諾亞的CM313、康緣藥業(yè)的KYS202002A等已進入臨床階段。

除上述創(chuàng)新靶點外，發(fā)展不順的CAR-T療法有望在SLE領(lǐng)域煥發(fā)新春。CAR-T能夠通過表達CD19 CAR特異性殺傷B細胞，或通過表達BCMA CAR特異性殺傷B細胞分化而來的漿細胞，從而有望達到深度清除SLE致病性B細胞的效果，觸發(fā)免疫“重置”，甚至有望完全緩解SLE。

此外，國內(nèi)屠呦呦團隊研發(fā)的治療瘧疾藥物雙氫青蒿素也被認為對治療SLE有效，目前由昆藥集團正在開展臨床二期試驗。

回首數(shù)千年醫(yī)學(xué)發(fā)展史，就是一部人類與疾病英勇斗爭的進步史，一項疾病從束手無策到徹底征服，需要數(shù)代醫(yī)學(xué)家的努力。在SLE這一困擾人類千年的疾病身上，我們正一步步揭開它的神秘面紗，而這一次中國藥企所扮演的角色或?qū)⒂l(fā)重要。

原文標(biāo)題 : 人類為何始終無法攻克紅斑狼瘡？