諾華、百濟(jì)“割席”背后：TIGIT是一條怎樣的賽道

2023-07-24 16:14

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從百濟(jì)神州引進(jìn)TIGIT抑制劑歐司珀利單抗一年半后，諾華最終決定放棄了這款潛力產(chǎn)品。

諾華當(dāng)初為了得到歐司珀利單抗在北美、歐洲和日本的權(quán)益，不惜給出3億美元首付款，最高18.95億美元里程碑款，以及20%-25%分級(jí)許可費(fèi)的高價(jià)。在TIGIT靶點(diǎn)這條潛力賽道上，諾華可謂是一擲千金。

在放棄歐司珀利單抗后，諾華將不再向百濟(jì)神州支付后續(xù)款項(xiàng)，而百濟(jì)神州也自然而然地收回了這款藥物的海外權(quán)益。那么當(dāng)時(shí)諾華為何如此看重歐司珀利單抗？它所放棄的TIGIT靶點(diǎn)又是一條怎樣的賽道？

TIGIT被視為第二個(gè)PD-1

K藥帶火了PD-1賽道，也讓免疫檢查點(diǎn)阻斷療法正式成為市場(chǎng)主流。免疫檢查點(diǎn)阻斷療法主要通過(guò)阻斷腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞之間的信號(hào)傳導(dǎo)通路，從而激活免疫系統(tǒng)達(dá)到攻擊癌細(xì)胞的目的。

現(xiàn)階段已經(jīng)成藥的免疫檢查點(diǎn)阻斷療法的靶點(diǎn)共有PD-1、CTLA-4和LAG-3三個(gè)，能夠稱(chēng)得上是大品類(lèi)的唯有PD-1靶點(diǎn)。一直以來(lái)，業(yè)界都希望能夠找到第二個(gè)PD-1靶點(diǎn)，而與PD-1有諸多相似之處的TIGIT就成為最受關(guān)注的靶點(diǎn)：它們都在具有干細(xì)胞特征的記憶T細(xì)胞中表達(dá)，已經(jīng)成藥的LAG-3卻不具備這個(gè)特點(diǎn)。

圖：免疫檢查點(diǎn)靶點(diǎn)，來(lái)源：西南證券

同時(shí)，TIGIT還是一個(gè)極為年輕的靶點(diǎn)，它在2009年才被基因泰克發(fā)現(xiàn)。年輕的靶點(diǎn)意味著，任何藥企都可以參與到這個(gè)賽道的競(jìng)爭(zhēng)，大藥企除了資金更充沛外，并不擁有創(chuàng)新型藥企所無(wú)法跨越的專(zhuān)利壁壘。也就是說(shuō)，如果有玩家能夠在TIGIT賽道率先突圍，那么其就是first in class產(chǎn)品，快速形成技術(shù)壁壘，與老靶點(diǎn)相比無(wú)疑更容易建立競(jìng)爭(zhēng)護(hù)城河。

復(fù)刻PD-1賽道的商業(yè)奇跡，成為下一個(gè)“PD-1”，這是市場(chǎng)對(duì)于TIGIT靶點(diǎn)的期待。

巨頭企業(yè)扎堆入局

正是基于下一個(gè)“PD-1”的預(yù)期，TIGIT靶點(diǎn)迅速成為巨頭藥企們爭(zhēng)相布局的風(fēng)口賽道。

縱觀(guān)TIGIT靶點(diǎn)目前的競(jìng)爭(zhēng)格局，羅氏、吉利德、默沙東、百濟(jì)神州的TIGIT管線(xiàn)均已進(jìn)入臨床三期，屬于第一競(jìng)爭(zhēng)梯隊(duì)。阿斯利康、BMS、GSK、澤璟制藥、君實(shí)生物、復(fù)宏漢霖均進(jìn)入臨床二期。

圖：全球在研TIGIT管線(xiàn)一覽，來(lái)源：錦緞研究院

羅氏、吉利德、默沙東、阿斯利康、BMS、GSK等國(guó)際巨頭扎堆布局的情況下，百濟(jì)神州的BGB-A1217依然能夠躋身第一梯隊(duì)，這足以印證其研發(fā)競(jìng)爭(zhēng)力在全球都是很強(qiáng)的。能夠躋身TIGIT靶點(diǎn)第一梯隊(duì)，這正是諾華看中百濟(jì)神州的地方。

實(shí)際上，通過(guò)授權(quán)引進(jìn)方式布局TIGIT靶點(diǎn)的并非諾華一家，吉利德、阿斯利康、BMS、GSK等公司其實(shí)均是通過(guò)授權(quán)引進(jìn)方式實(shí)現(xiàn)快速入局的。

圖：TIGIT靶點(diǎn)BD交易一覽，來(lái)源：錦緞研究院

從交易時(shí)間著眼，2021年為BD交易發(fā)生的高峰期，同時(shí)也是交易金額較高的時(shí)期。在那一時(shí)間段中，GSK為引進(jìn)TIGIT抑制劑光首付款就付了6.25億美元，整個(gè)交易金額更是高達(dá)15億美元，而諾華雖然僅支付了3億美元的首付款，但整個(gè)BD交易總金額是最高的達(dá)到18.95億美元。

即使耗費(fèi)數(shù)億美金也要占據(jù)一席之地，從BD交易中投資者很容易看出藥企對(duì)于TIGIT靶點(diǎn)的期望之高。

敗走肺癌大市場(chǎng)

TIGIT畢竟是一個(gè)年輕的靶點(diǎn)，在這個(gè)賽道中沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)答案給藥企參考，因此選擇怎樣的研發(fā)方式，甚至能不能研發(fā)成功，都是沒(méi)有確定答案的。

由于TIGIT抑制劑單用藥效微弱，因此行業(yè)將藥物聯(lián)用作為主要突破口。但與誰(shuí)聯(lián)用？又作用于哪些適應(yīng)癥？這些都是需要藥企不斷摸索的。在摸索的過(guò)程中，各家制藥巨頭不約而同地將注意力放到了肺癌這個(gè)大適應(yīng)癥之上。

（1）羅氏

作為T(mén)IGIT靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)者，羅氏是目前這一賽道的領(lǐng)軍者，它選擇TIGIT與PD-1聯(lián)用的方案重點(diǎn)聚焦肺癌賽道。選擇肺癌的原因很簡(jiǎn)單，因?yàn)樗荘D-1抑制劑的必爭(zhēng)之地，K藥和O藥都是在拿下關(guān)鍵的肺癌適應(yīng)癥后才獲得快速增長(zhǎng)的，對(duì)于錯(cuò)失PD-1紅利的羅氏而言，肺癌無(wú)疑是心中的一根刺。

然而，在肺癌適應(yīng)癥中，羅氏的進(jìn)展卻并不順利，先后在廣泛期小細(xì)胞癌和非小細(xì)胞癌（NSCLC）兩大適應(yīng)癥連續(xù)失利，這甚至讓行業(yè)對(duì)于TIGIT靶點(diǎn)的前景產(chǎn)生質(zhì)疑。在殘酷的現(xiàn)實(shí)面前，頭鐵的羅氏也不得不低頭，在今年ACSO上，羅氏選擇將適應(yīng)癥切換至肝癌，并以42.5%的可觀(guān)緩解率明顯優(yōu)于對(duì)照組的11.1%。

圖：羅氏Ib/II期Morpheus-Liver研究數(shù)據(jù)

（2）默沙東

同樣聚焦于肺癌適應(yīng)癥的還有默沙東，他們選擇K藥+TIGIT的給藥方式希望攻克NSCLC。盡管默沙東在PD-1擁有豐富的成功經(jīng)驗(yàn)，但卻依然在這次藥物聯(lián)用中失敗了，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)遠(yuǎn)不如安慰劑。

經(jīng)歷失敗后，默沙東痛定思痛，重新調(diào)整思路，將破局方向切換至黑色素瘤，并同樣取得了不錯(cuò)的數(shù)據(jù)。在未來(lái)，他們大概率繼續(xù)將黑色素瘤作為T(mén)IGIT聯(lián)用方案的突破口。

（3）BMS

在PD-1領(lǐng)域，BMS擁有“O藥+Y藥”的殺手锏，他們同樣希望將這一殺手锏復(fù)制到TIGIT戰(zhàn)場(chǎng)。“O藥+Y藥+TIGIT”聯(lián)用方案集合了PD-1、CTLA-4、TIGIT三大免疫檢查點(diǎn)，希望通過(guò)疊“buff”的方式來(lái)攻占肺癌市場(chǎng)。然而，在臨床試驗(yàn)推進(jìn)的過(guò)程中，BMS公司卻在藥物聯(lián)用時(shí)觀(guān)測(cè)到毒性，因此他們最終不得不終止了肺癌適應(yīng)癥的研發(fā)。

與羅氏和默沙東類(lèi)似，在肺癌場(chǎng)景失敗后，BMS并沒(méi)有放棄TIGIT靶點(diǎn)，而是轉(zhuǎn)而聚焦卵巢癌這一新適應(yīng)癥，以期能夠在TIGIT靶點(diǎn)取得突破。

（4）阿斯利康

在幾大巨頭中，阿斯利康算得上另辟蹊徑，它沒(méi)有選擇TIGIT與PD-1聯(lián)用的方案，而是聚焦于PD-1/TIGIT雙抗藥物的研發(fā)。由于阿斯利康在TIGIT賽道布局較早，因此其幾乎以白菜的價(jià)格從Compugen拿下了TIGIT藥物。路線(xiàn)的差異，讓阿斯利康成為第一梯隊(duì)之外最受關(guān)注的TIGIT藥物。

諾華的退出，不是TIGIT的失敗

即使是全球巨頭藥企，也在TIGIT靶點(diǎn)遭遇接二連三的失敗，尤其在肺癌適應(yīng)癥幾乎全滅之后，各家藥企均開(kāi)始了完全不同的適應(yīng)癥探索。這些情況足以表明，TIGIT靶點(diǎn)既充滿(mǎn)了不確定性，又存在著極大的機(jī)會(huì)。

諾華放棄歐司珀利單抗很可能是因?yàn)門(mén)IGIT靶點(diǎn)在肺癌適應(yīng)癥的連續(xù)失利，這不得不是一種遺憾。畢竟從目前各家巨頭公司的布局觀(guān)測(cè)，TIGIT靶點(diǎn)依然充滿(mǎn)著機(jī)會(huì)。

與諾華分手后，百濟(jì)神州相關(guān)TIGIT靶點(diǎn)布局實(shí)則遭遇一定的變動(dòng)。此前百濟(jì)神州計(jì)劃在全球開(kāi)展兩項(xiàng)關(guān)于歐司珀利單抗治療NSCLC的三期臨床，可在諾華退出后，百濟(jì)神州將只會(huì)繼續(xù)之前一項(xiàng)試驗(yàn)的患者入組，而另一項(xiàng)試驗(yàn)將被停止。

不過(guò)鑒于全球醫(yī)藥巨頭都選擇暫時(shí)放棄肺癌適應(yīng)癥，百濟(jì)神州及時(shí)止損，停止其中一項(xiàng)NSCLC試驗(yàn)的做法也未嘗不是一件好事。其實(shí)，除肺癌適應(yīng)癥外，歐司珀利單抗還有其他7大適應(yīng)癥，包括肝癌、宮頸癌、食道鱗癌等熱門(mén)癌種。

從TIGIT靶點(diǎn)發(fā)展軌跡看，這個(gè)賽道目前正處于路線(xiàn)切換階段，由萬(wàn)眾矚目的肺癌切換至其他癌種。這個(gè)過(guò)程中并未有勝出者，同時(shí)也依然存在諸多機(jī)會(huì)，因此臨床進(jìn)度居前的百濟(jì)神州依然頗具競(jìng)爭(zhēng)力。

簡(jiǎn)單而言，作為一個(gè)新興靶點(diǎn)，巨頭公司的失敗并沒(méi)有減弱它的價(jià)值，TIGIT靶點(diǎn)依然存在很多不確定性和發(fā)展機(jī)遇，它在肺癌之外依然有很多潛力可挖。諾華選擇放棄歐司珀利單抗，這只是諾華的失敗，而不是TIGIT的。

原文標(biāo)題 : 諾華、百濟(jì)“割席”背后：TIGIT是一條怎樣的賽道